Johdanto
Tiivistäminen määritellään "jauheen puristamisen avulla muodostetuksi kiinteäksi kappaleeksi, jolla on määritelty geometria" [1]. Lääkejauheen tiivistäminen tabletiksi koostuu kolmesta eri vaiheesta. Ensin vaikuttavaa ainetta ja eri apuaineita sisältävä jauhe täytetään muottiin. Toisessa vaiheessa jauhe puristetaan. Lopuksi tabletti puristetaan ulos ja se voidaan pakata.
Käsittelyn tehokkuus, erityisesti ensimmäisessä vaiheessa, riippuu valmisteen juoksevuudesta [2]. Jauheiden virtauskäyttäytymiseen puolestaan vaikuttavat monet tekijät: hiukkaskoko ja hiukkaskokojakauma, kosteuspitoisuus, lämpötila, apuaineiden vuorovaikutukset keskenään, vaikuttavan aineen ja apuaineiden väliset vuorovaikutukset jne.
Lääketeollisuudessa tablettien valmistukseen käytettävät valmisteet ovat sekoitus erilaisia jauheita, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa keskenään ja vaikuttaa tabletin käsittelyyn. Seuraavassa tutkitaan magnesiumstearaatin vaikutusta ruiskukuivattujen laktoosihiukkasten vuorovaikutukseen.
Materiaalit
Kahdelle kaupalliselle näytteelle tehtiin reologinen analyysi:
- Ruiskukuivattu α-laktoosimonohydraatti, joka koostui 10-20 % amorfisesta faasista ja 90-80 % kiteisestä faasista
- Magnesiumstearaatti
Menetelmä
Näytteen valmistelu
Suihkukuivattu laktoosi ja magnesiumstearaatti mitattiin sellaisenaan. Valmistettiin kolme seosta, joissa oli ruiskukuivattua laktoosia ja 1 % (w/w) magnesiumstearaattia, ja ne mitattiin samoissa olosuhteissa kuin puhtaat aineet. Seokset valmistettiin juuri ennen mittauksia.
Jauheita naputettiin käsin 10 kertaa, jotta saatiin 31 ml:n tilavuus, joka vastaa 20 g laktoosia ja laktoosi-magnesiumstearaattiseosta tai 9,5 g magnesiumstearaattia.
Reologiset mittaukset
Mittaukset suoritettiin Kinexus ultra+ Prime -laitteella, joka oli varustettu sylinteripatruunalla. Sylinteripatruunaan asetettiin halkaisijaltaan 37 mm:n kuppi ja ylägeometriana käytettiin 2-teräistä metallilastaa (halkaisija: 32,5 mm, ruostumatonta terästä 1.4404).
Kuppiin laitettiin 31 ml jauhetta. Ylempi geometria työnnettiin kuppiin vakiokulmanopeudella 5 rad∙s-1 ja laskettiin vakionopeudella 1 mm∙s-1, kunnes saavutettiin 5 mm:n absoluuttinen väli.
Fluidisointi
Kullekin näytteelle suoritettiin fluidisointivaihe, joka koostui leikkausviskositeettirampista 100 s-1 ja 3 000 s-1 välillä, jota seurasi 5 minuutin lepo. Tämän vaiheen aikana hiukkasten väliset vuorovaikutukset vähenevät [2] ja näytteen historian vaikutus poistetaan.
Jauheen juoksevuus on hyvin herkkä eri tekijöille, kuten näytteen säilytykselle ja valmistukselle. Fluidisointivaiheen ja muutaman minuutin lepotilan jälkeen kaikille materiaaleille oli tehty sama valmistelu ja niillä oli sama historia.
Amplitudin pyyhkäisy
Fluidisointivaiheen jälkeen jauheelle suoritettiin amplitudipyyhkäisy kontrolloidussa 25 °C:n lämpötilassa ja kontrolloidulla 1 Hz:n taajuudella. Mittauksen aikana leikkausjännitys vaihteli 0,01 Pa:sta 50 Pa:han. Jokainen materiaali mitattiin kolme kertaa uudella kuormituksella.
Menetelmä koheesioenergian tiheyden,Ec
Jauheen koheesioenergia tarkoittaa energiaa, joka tarvitaan kahden kosketuksissa olevan hiukkasen erottamiseen toisistaan. Koheesioenergian TiheysMassatiheys määritellään massan ja tilavuuden suhteena. tiheysEc on koheesioenergian ja hiukkasten tilavuuden suhde. [3]
Se voidaan määrittää leikkausjännityksen ja leikkausvenymän välisen käyrän alapuolisena alueena, joka mitataan amplitudipyyhkäisyn lineaarisella viskoelastisella alueella (LVR) (ks. myös kuva 1).
γ(kriittinen): leikkausjännitys lineaarisen alueen lopussa
σ´= elastinen leikkausjännitys
LVR:ssä on voimassa seuraava: G´ = σ'/ γ ´
Näin ollen (1) voidaan kirjoittaa uudelleen seuraavasti:
Yksinkertaistettuna jauhe esitetään viskoelastisena materiaalina, jota voidaan luonnehtia jousien ja iskunvaimentimien yhdistelmänä. Materiaalin vakautta, tässä tapauksessa jauheen koheesiota, voidaan mitata mekaanisen energian kimmoisalla (jousiin liittyvällä) osalla. Viskoosinen osa ei vaikuta koheesioon, koska dashpoteihin kohdistuvat jännitykset eivät varastoidu vaan häviävät lämpönä.
Näin ollen koheesioenergian TiheysMassatiheys määritellään massan ja tilavuuden suhteena. tiheys lasketaan LVR-tasanteen aikana kimmoisan leikkausmoduulin arvojen ja tasanteen lopussa olevan venymän avulla.
Mittaustulokset ja keskustelu
Kuvassa 2 on esitetty suihkukuivatulle laktoosille suoritetun fluidisointivaiheen tuloksena saatu näennäinen leikkausviskositeetti. Se pienenee leikkausnopeuden kasvaessa ja saavuttaa tasotason 1000 s-1:ssä. Tämä näennäisen leikkausviskositeetin riippumattomuus leikkausnopeudesta suurella leikkausnopeusalueella osoittaa, että käytetty leikkausnopeus oli riittävän suuri pyyhkimään näytteen historian.
Kuvassa 3 esitetään kimmoisan leikkausmoduulin käyrät, jotka on saatu kolmesta amplitudipyyhkäisystä, jotka on suoritettu ruiskukuivatulle laktoosille heti fluidisointivaiheen jälkeen kolmella eri kuormituksella. Käyrien hyvä toistettavuus vahvistaa, että näytteet olivat samassa tilassa valmistusvaiheen jälkeen.
Pienillä muodonmuutoksilla käyrät pysyvät vakioina: jauhe on lineaarisella viskoelastisella alueella, jossa käytetyt muodonmuutokset eivät johda rakenteelliseen hajoamiseen ja käytetty leikkausjännitys on verrannollinen syntyvään leikkausjännitykseen. Kun muodonmuutos on 4E-03-5E-03 %, materiaali poistuu lineaariselta viskoelastiselta alueelta. Tämä tarkoittaa, että käytetyn taajuuden (1 Hz) aikaskaalassa jauhe alkaa virrata.
Kuvassa 4 esitetään magnesiumstearaatille suoritettujen kolmen amplitudipyyhkäisyn tuloksena saadut leikkauskimmomoduulikäyrät. Lineaarisen viskoelastisen tasanteen kimmoisen leikkausmoduulin arvo on lähes vuosikymmenen pienempi kuin ruiskukuivatulla laktoosilla, ja tasanne on leveämpi.
Kuvassa 5 esitetään seoksesta saadut kolme käyrää. On selvää, että LVR-tasotaso on lyhyempi tällä näytteellä kuin laktoosilla ja magnesiumstearaatilla, jotka on otettu yksinään.
Vertailtavuuden parantamiseksi kaikki käyrät on esitetty kuvassa 6.
Lineaarisen viskoelastisen alueen loppu määritettiin automaattisesti mittaus- ja arviointiohjelmistolla. Tätä varten otettiin huomioon 1E-03 %:n leikkausjännityksen pisteet. Kimmoisen leikkausmoduulin keskiarvo LVR-tasolla määritettiin yhdessä sen leikkausjännityksen kanssa, jossa kimmoinen leikkausmoduuli menettää 5 prosenttia tästä keskiarvosta. Taulukossa 1 esitetään yhteenveto kullekin jauheelle suoritettujen kolmen mittauksen tuloksista sekä yhtälön (2) mukaisesti laskettu koheesioenergian TiheysMassatiheys määritellään massan ja tilavuuden suhteena. tiheys.
Taulukko 1: Kolmesta näytteestä määritetty koheesioenergian TiheysMassatiheys määritellään massan ja tilavuuden suhteena. tiheys
Materiaali | Mittaus | Leikkausjännitys lVER-päässä [%} | Elastinen leikkaus [Pa] | Koheesioenergian TiheysMassatiheys määritellään massan ja tilavuuden suhteena. tiheys [Pa} | |
|---|---|---|---|---|---|
| Yksittäiset arvot | Keskiarvo | ||||
| Suihkukuivattu laktoosi | 1 | 4.46E-03 | 5.03E+04 | 0.05 | 0.49 ± 0.01 |
| 2 | 4.78E-03 | 4.24E+04 | 0.50 | ||
| 3 | 4.38E-03 | 4.91E+04 | 0.47 | ||
| Magnesiumstearaatti | 1 | 2.68E-02 | 5.45E+03 | 1.965 | 1.86 ± 0.01 |
| 2 | 2.57E-02 | 4.86E+03 | 1.604 | ||
| 3 | 2.82E-02 | 5.06E+0.3 | 2.019 | ||
Ruiskukuivatun laktoosin ja 1 %:n laktoosin seos magnesiumstearaattia | 1 | 3.48E-03 | 6.35E+04 | 0.38 | 0.39 ± 0.01 |
| 2 | 3.30E-03 | 7.20E+04 | 0.40 | ||
| 3 | 2.92E-03 | 8.78E+04 | 0.38 | ||
Suihkukuivatun laktoosin koheesioenergiatiheys on pienempi kuin magnesiumstearaatin, joten sen juoksevuusominaisuudet ovat paremmat. Magnesiumstearaattia käytetään tavallisesti voiteluaineena helpottamaan tabletin poistumista muotista jauheen puristamisen jälkeen. Vaikka sitä pidetään koheesiokykyisenä jauheena, sillä on liukastava vaikutus pieninä pitoisuuksina [4]. Tulokset osoittavat odotetusti, että tämä komponentti parantaa laktoosijauheen juoksevuusominaisuuksia, jos sitä lisätään small pitoisuutena 1 % painosta. Tämä käyttäytyminen johtuu sen kyvystä tarttua jauhemaisen seoksen muiden komponenttien pintaan, jolloin se voi täyttää pinta-aukkoja ja luoda hiukkasia, joissa on vähemmän kitkaa, mikä parantaa virtausominaisuuksia [4].
Päätelmä
Kolmen jauheen koheesioenergiatiheys määritettiin NETZSCH Kinexus-rotaatioreometrillä suoritettujen mittausten avulla. Menetelmässä käytetään fluidisointivaihetta, jota seuraa lepoaika ennen varsinaista amplitudipyyhkäisyä. Jauheen koheesio liittyy leikkausjännitykseen lineaarisen viskoelastisen tasangon lopussa ja kimmoisaan leikkausmoduuliin tasangolla. Mitä suurempi on amplitudipyyhkäisystä johtuva koheesioenergian TiheysMassatiheys määritellään massan ja tilavuuden suhteena. tiheys, sitä huonommat ovat jauheen juoksevuusominaisuudet.
Tällä menetelmällä voitiin tutkia small magnesiumstearaattimäärän vaikutusta ruiskukuivatun laktoosin juoksevuuteen.