Introdução
A estabilidade de APIs (ingredientes farmacêuticos ativos) e excipientes está diretamente relacionada às condições de armazenamento: O armazenamento em uma temperatura inadequada (muito quente ou muito fria) pode afetar sua eficácia, segurança e prazo de validade. Os testes de estabilidade de armazenamento farmacêutico descritos nas diretrizes da OMS (Organização Mundial da Saúde) e do ICH (Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Uso Humano) exigem um mínimo de 6 meses para serem concluídos. [1, 2]
As informações iniciais sobre a estabilidade de uma substância sob condições específicas de temperatura podem ser obtidas nas primeiras horas. Para isso, a cinética do processo de degradação da substância (Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição térmica, dessolvatação, desidratação) é avaliada e usada para determinar seu comportamento durante isotermas de longo prazo. Isso permite que a classificação inicial de APIs/excipientes seja realizada rapidamente.
A seguir, a cinética da reação de desidratação do hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado, CaHPO4-2H2O(também chamado de DCP), é estabelecida. Para isso, as medições termogravimétricas realizadas em diferentes taxas de aquecimento são usadas para avaliar a cinética da reação por meio do software NETZSCH Kinetics Neo.
Condições de medição
O DCP é um preenchedor comumente usado para a formação de comprimidos. A substância usada para as medições foi gentilmente cedida pela JRS Pharma (nome comercial: Emcompress®). As condições experimentais estão resumidas na tabela 1.
Tabela 1: Condições de teste
Dispositivo | TG 209 F1 Nevio acoplado ao espectrômetro FT-IR da Bruker Optics (PERSEUS® acoplamento) | TG 209 F1 Nevio |
|---|---|---|
| Amostra | DCP Emcompress® (JRS Pharma) | |
| Massa da amostra | 3.71 mg | 3.71 mg a 4,30 mg |
| Cadinho | Fechado Concavus® (Al) com tampa perfurada | |
| Programa de temperatura | 30°C a 300°C | |
| Taxa de aquecimento | 10 K/min | 1 K/min a 20 K/min |
Resultados da medição
Medição TGA-FT-IR em DCP
A Figura 1 exibe a curva de perda de massa (verde) e o gráfico de Gram Schmidt (preto) resultantes da medição TGA-FTIR no DCP. A curva de Gram Schmidt indica as faixas de temperatura nas quais os gases liberados foram detectados. Três etapas de perda de massa são visíveis entre a temperatura ambiente e 300°C, correspondendo a três máximos no gráfico de Gram-Schmidt. A massa residual medida de 79% corresponde à massa residual teórica após a perda de 2 H2Odo DCP.
Os espectros de FT-IR dos produtos liberados durante o aquecimento são analisados para verificar se apenas água ou outros componentes são liberados nessa faixa de temperatura. A Figura 2 exibe os espectros FT-IR das substâncias liberadas durante a medição como uma visualização tridimensional. A extração dos espectros em diferentes temperaturas mostra que as etapas de perda de massa detectadas são devidas apenas à evolução da água (veja as figuras 3A, 3B e 3C, espectros FT-IR das substâncias liberadas a 110°C, 159°C e 205°C, bem como 3D, espectro de comparação de água do EPA-NIST library).
Sabe-se pela literatura [4] que a água superficial e a água estrutural começam a deixar a estrutura cristalina por volta de 80°C, momento em que uma fase amorfa começa a se formar. A quantidade de substância na fase amorfa aumenta durante a Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição até 200-220°C e varia com a taxa de aquecimento.
Análise cinética do processo de desidratação
A Figura 4 mostra as curvas de medição de TGA para DCP em 6 taxas de aquecimento diferentes entre 1 e 20 K/min. Como esperado para esse processo cinético, as etapas de perda de massa são deslocadas para temperaturas mais altas com o aumento das taxas de aquecimento.
Essa dependência das etapas de perda de massa em relação à taxa de aquecimento permite o uso das curvas de TGA para uma análise cinética da desidratação. Para isso, foi usado o software Kinetics Neo (da NETZSCH-Gerätebau GmbH). Ele pode atribuir a cada etapa individual diferentes tipos de reação com parâmetros cinéticos próprios, como energia de ativação, ordem de reação e fator pré-exponencial. Com base nos resultados, o Kinetics Neo é capaz de simular a(s) reação(ões) para programas de temperatura especificados pelo usuário, por exemplo, isotermas de longa duração em uma temperatura específica.
As observações a seguir ajudam a determinar o número e o tipo das etapas da cinética.
- A presença de três etapas de perda de massa sugere que o processo ocorre ao longo de pelo menos três etapas.
- O fato de que as curvas em uma taxa de aquecimento baixa se intercalam com as curvas em uma taxa de aquecimento alta (veja a faixa de temperatura de 150 °C a 190 °C) é uma indicação de que uma etapa da reação deve ser descrita por um modelo de reação competitiva ou paralela.
- Após a terceira etapa de perda de massa, a massa continua a diminuir; isso pode ser descrito por uma etapa adicional no modelo cinético.
Por fim, o modelo a seguir foi considerado o que melhor descreve o processo:
- A etapa de reação A → B descreve a primeira etapa de perda de massa da curva TGA e vem da liberação de água da superfície.
As etapas de reação
B → C → D
C → E
podem corresponder às etapas descritas por Rabatin et al. [3]:
CaHPO4 - 2H2O→ CaHPO4- xH2O+ (2-x)H2O(I)
H2O(I) → H2O(g)
levando à formação de diferentes quantidades estequiométricas de água com CaHPO4 - H2O[produto D] e CaHPO4 - yH2O[produto E].
Além disso, a formação da fase amorfa foi iniciada, o que depende da taxa de aquecimento. Quanto menor a taxa de aquecimento, maior a duração da fase amorfa. Diferentes durações da fase amorfa resultantes de diferentes taxas de aquecimento podem ser responsáveis por diferentes valores de TGA após a segunda etapa de Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição a 180°C e responsáveis pela Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição de maneiras paralelas. Em Kinetics Neo, os produtos D e E são descritos com F (F = D + E). - A temperatura de detecção da terceira etapa de perda de massa é consistente com a medição de DTA descrita por Rabatin et al. [3], na qual um pico foi detectado a 195°C. Os autores associaram esse pico ao seguinte mecanismo de Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição Os autores associaram esse pico ao seguinte mecanismo: CaHPO4- xH2O→ CaHPO4 (amorfo) + xH2O
Isso, por sua vez, está correlacionado com a etapa F → G do Neo Kinetics. - A etapa de reação G → H descreve a diminuição contínua da massa acima de 200 °C.
A Figura 5 mostra o bom ajuste entre as curvas de TGA medidas e as calculadas pelo Kinetics Neo usando o modelo de cinética descrito. O coeficiente de correlação entre as curvas medidas e calculadas é de 0,999.
Os parâmetros de cada etapa da reação calculados pelo Kinetics Neo estão resumidos na tabela 2.
Tabela 2: Parâmetros cinéticos das etapas da reação
| Etapa da reação | A → B | B → C | C → D | D → E | F (D+E) → G | G → H |
| Tipo de reação | enésima ordem com autocatálise | ordem zero | ordem zero | ordem zero | difusão | enésima ordem |
| Energia de ativação [kJ-mol-1] | 144.8 | 104.2 | 111.3 | 50.7 | 611.9 | 19.9 |
| Log (fator pré-exponencial) | 17.9 | 11.5 | 11.9 | 0.5 | 67.2 | 4.1 |
| Ordem da reação | 1.59 | 0.43 | 0.91 | 0.01 | - | 3.17 |
| Contribuição | 0.063 | 0.067 | 0.150 | 0.235 | 0.495 | 0.182 |
Da avaliação cinética às previsões do comportamento da amostra
selectO conhecimento da cinética da reação permite simular o processo de desidratação para qualquer programa de temperatura, incluindo isotermas de longa duração.
A Figura 6 mostra a desidratação do DCP ao longo de dois anos para diferentes temperaturas de armazenamento. De acordo com essa simulação, haverá uma perda de massa de mais de 3% após 6 meses em uma temperatura de armazenamento de 30°C (curva vermelha). A 50°C, no entanto, a perda de massa já será superior a 5% no mesmo período (laranja claro).
Além disso, o Kinetics Neo contém um mapa climático que leva em conta os padrões de temperatura média ao longo dos últimos anos para as diferentes regiões do mundo, incluindo as variações de temperatura durante o ano. Usando essas informações, o Kinetics Neo é capaz de adaptar sua previsão do comportamento da amostra para um determinado país. Por exemplo, as figuras 7 e 8 mostram as curvas de previsão do hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado durante dois anos em Paris (França) e Jacarta (Indonésia), respectivamente. Como esperado, o comportamento da amostra difere muito entre as duas cidades. A desidratação é mais rápida em Jacarta devido às temperaturas mais altas em comparação com as de Paris.
Conclusão
A combinação de termogravimetria e cinética Neo é uma ferramenta poderosa para obter informações iniciais sobre a estabilidade de uma substância para temperaturas de armazenamento específicas.
Ela pode ser usada para a triagem de APIs (ingredientes farmacêuticos ativos) e excipientes durante o desenvolvimento de um novo produto farmacêutico, a fim de criar um pré-selectíon para estudos de estabilidade de maior duração.