Introduction
La stabilité des IPA (ingrédients pharmaceutiques actifs) et des excipients est directement liée à leurs conditions de stockage : Un stockage à une température inappropriée (trop chaude ou trop froide) peut affecter leur efficacité, leur sécurité et leur durée de conservation. Les tests de stabilité du stockage pharmaceutique décrits dans les lignes directrices de l'OMS (Organisation mondiale de la santé) et de l'ICH (Conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour l'usage humain) nécessitent un minimum de 6 mois. [1, 2]
Les premières informations sur la stabilité d'une substance dans des conditions de température spécifiques peuvent être obtenues au cours des premières heures. À cette fin, la cinétique du processus de dégradation de la substance (Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition thermique, désolvatation, déshydratation) est évaluée et utilisée pour déterminer son comportement au cours d'isothermes à long terme. Cela permet d'effectuer rapidement le tri initial des principes actifs et des excipients.
Dans ce qui suit, la cinétique de la réaction de déshydratation de l'hydrogénophosphate de calcium dihydraté, CaHPO4-2H2O(également appelé DCP), est établie. Pour ce faire, des mesures thermogravimétriques effectuées à différentes vitesses de chauffage sont utilisées pour évaluer la cinétique de la réaction à l'aide du logiciel NETZSCH Kinetics Neo.
Conditions de mesure
Le DCP est une charge couramment utilisée pour la fabrication de comprimés. La substance utilisée pour les mesures a été gracieusement fournie par JRS Pharma (nom commercial : Emcompress®). Les conditions expérimentales sont résumées dans le tableau 1.
Tableau 1 : Conditions d'essai
Appareil | TG 209 F1 Nevio couplé au spectromètre FT-IR de Bruker Optics (PERSEUS® couplage) | TG 209 F1 Nevio |
|---|---|---|
| Échantillon | DCP Emcompress® (JRS Pharma) | |
| Masse de l'échantillon | 3.71 mg | 3.71 mg à 4,30 mg |
| Creuset | Concavus® (Al) fermé avec couvercle percé | |
| Programme de température | 30°C à 300°C | |
| Vitesse de chauffage | 10 K/min | 1 K/min à 20 K/min |
Résultats des mesures
TGA-FT-IR Measurement on DCP
Figure 1 displays the mass-loss curve (green) and the Gram Schmidt plot (black) resulting from the TGA-FTIR measurement on DCP. The Gram Schmidt curve indicates the temperature ranges in which released gases were detected. Three mass-loss steps are visible between room temperature and 300°C, corresponding to three maxima in the Gram-Schmidt plot. The measured residual mass of 79% corresponds to the theoretical residual mass after the loss of 2 H2O from DCP.
Les spectres FT-IR des produits libérés pendant le chauffage sont analysés pour vérifier si seuls de l'eau ou d'autres composants sont libérés dans cette plage de température. La figure 2 présente les spectres FT-IR des substances libérées pendant la mesure sous la forme d'une vue tridimensionnelle. L'extraction des spectres à différentes températures montre que les étapes de perte de masse détectées sont uniquement dues à l'évolution de l'eau (voir figures 3A, 3B et 3C, spectres FT-IR des substances libérées à 110°C, 159°C et 205°C ainsi que 3D, spectre de comparaison de l'eau provenant de la bibliothèque EPA-NIST).
La littérature [4] nous apprend que l'eau de surface et l'eau de structure commencent à quitter la structure cristalline aux alentours de 80°C, date à laquelle une phase amorphe commence à se former. La quantité de substance dans la phase amorphe augmente au cours de la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition jusqu'à 200-220°C et varie en fonction de la vitesse de chauffage.
Analyse cinétique du processus de déshydratation
La figure 4 représente les courbes de mesure TGA pour le DCP à 6 vitesses de chauffage différentes entre 1 et 20 K/min. Comme prévu pour ce processus cinétique, les étapes de perte de masse sont déplacées vers des températures plus élevées avec l'augmentation des vitesses de chauffage.
Cette dépendance des étapes de perte de masse par rapport à la vitesse de chauffage permet d'utiliser les courbes TGA pour une analyse cinétique de la déshydratation. Pour ce faire, le logiciel Kinetics Neo (de NETZSCH-Gerätebau GmbH) a été utilisé. Il permet d'attribuer à chaque étape individuelle différents types de réaction avec leurs propres paramètres cinétiques, tels que l'énergie d'activation, l'ordre de réaction et le facteur pré-exponentiel. Sur la base des résultats, Kinetics Neo est capable de simuler la (les) réaction(s) pour des programmes de température spécifiés par l'utilisateur, par exemple des isothermes à long terme à une température spécifique.
Les observations suivantes permettent de déterminer le nombre et le type d'étapes cinétiques.
- La présence de trois étapes de perte de masse suggère que le processus se déroule au cours d'au moins trois étapes.
- Le fait que les courbes à faible vitesse de chauffe recoupent les courbes à haute vitesse de chauffe (voir la plage de température de 150°C-190°C) indique qu'une étape de la réaction doit être décrite par un modèle de réaction compétitive ou parallèle.
- Après la troisième étape de perte de masse, la masse continue à diminuer, ce qui peut être décrit par une étape supplémentaire dans le modèle cinétique.
En fin de compte, le modèle suivant a été jugé comme décrivant le mieux le processus :
- L'étape de réaction A → B décrit la première étape de perte de masse de la courbe TGA et provient de la libération de l'eau de surface.
Les étapes de réaction
B → C → D
C → E
peuvent correspondre aux étapes décrites par Rabatin et al. [3] :
CaHPO4 - 2H2O→ CaHPO4- xH2O+ (2-x)H2O(I)
H2O(I) →H2O(g)
conduisant à la formation de différentes quantités stœchiométriques d'eau avec CaHPO4 -H2O[produit D] et CaHPO4 - yH2O[produit E].
En outre, la formation de la phase amorphe a commencé, ce qui dépend de la vitesse de chauffage. Plus la vitesse de chauffage est faible, plus la durée de la phase amorphe est longue. Des durées différentes de la phase amorphe résultant de vitesses de chauffage différentes peuvent être responsables de valeurs TGA différentes après la deuxième étape de Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition à 180°C et responsables de la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition de manières parallèles. Dans la cinétique Neo, les produits D et E sont décrits avec F (F = D + E). - La température de détection de la troisième étape de perte de masse est cohérente avec la mesure DTA décrite par Rabatin et al. [3], dans laquelle un pic a été détecté à 195°C. Les auteurs ont associé ce pic au mécanisme suivant : CaHPO4- xH2O→ CaHPO4 (amorphe) + xH2O
Ceci, à son tour, est en corrélation avec l'étape F → G de la cinétique Neo. - L'étape de réaction G → H décrit la diminution continue de la masse au-dessus de 200°C.
La figure 5 montre la bonne adéquation entre les courbes TGA mesurées et celles calculées par Kinetics Neo à l'aide du modèle cinétique décrit. Le coefficient de corrélation entre les courbes mesurées et calculées est de 0,999.
Les paramètres de chaque étape de réaction calculés par Kinetics Neo sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2 : Paramètres cinétiques des étapes de la réaction
| Étape de la réaction | A → B | B → C | C → D | D → E | F (D+E) → G | G → H |
| Type de réaction | ordre n avec autocatalyse | ordre n | ordre n | ordre n | diffusion | ordre n |
| Énergie d'activation [kJ-mol-1] | 144.8 | 104.2 | 111.3 | 50.7 | 611.9 | 19.9 |
| Log (facteur pré-exponentiel) | 17.9 | 11.5 | 11.9 | 0.5 | 67.2 | 4.1 |
| Ordre de réaction | 1.59 | 0.43 | 0.91 | 0.01 | - | 3.17 |
| Contribution | 0.063 | 0.067 | 0.150 | 0.235 | 0.495 | 0.182 |
De l'évaluation cinétique à la prédiction du comportement de l'échantillon
La connaissance de la cinétique de la réaction permet de simuler le processus de déshydratation pour tout programme de température sélectionné, y compris les isothermes à long terme.
La figure 6 montre la déshydratation du DCP sur une période de deux ans pour différentes températures de stockage. Selon cette simulation, il y aura une perte de masse de plus de 3% après 6 mois à une température de stockage de 30°C (courbe rouge). À 50°C, par contre, la perte de masse sera déjà supérieure à 5 % au cours de la même période (orange clair).
De plus, Kinetics Neo contient une carte climatique qui prend en compte les tendances de la température moyenne au cours des dernières années pour les différentes régions du monde, y compris les variations de température au cours de l'année. Grâce à ces informations, Kinetics Neo est en mesure d'adapter sa prédiction du comportement de l'échantillon pour un pays donné. Par exemple, les figures 7 et 8 montrent les courbes de prédiction pour l'hydrogénophosphate de calcium dihydraté sur deux ans à Paris (France) et à Djakarta (Indonésie), respectivement. Comme on pouvait s'y attendre, le comportement de l'échantillon diffère considérablement entre les deux villes. La déshydratation est plus rapide à Jakarta en raison des températures plus élevées qu'à Paris.
Conclusion
La combinaison de la thermogravimétrie et de la cinétique Neo est un outil puissant pour obtenir des informations initiales sur la stabilité d'une substance à des températures de stockage spécifiques.
Elle peut être utilisée pour le criblage des principes actifs pharmaceutiques (API) et des excipients pendant le développement d'un nouveau produit pharmaceutique afin d'effectuer une présélection pour des études de stabilité de plus longue durée.