Inleiding
De stabiliteit van API's (actieve farmaceutische ingrediënten) en hulpstoffen hangt rechtstreeks samen met de opslagcondities: Opslag bij een onjuiste temperatuur (te warm of te koud) kan hun werkzaamheid, veiligheid en houdbaarheid beïnvloeden. De tests voor farmaceutische opslagstabiliteit die zijn beschreven in de richtlijnen van de WHO (Wereldgezondheidsorganisatie) en ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Human Use) moeten minimaal 6 maanden duren. [1, 2]
De eerste informatie over de stabiliteit van een stof onder specifieke temperatuuromstandigheden kan binnen de eerste uren worden verkregen. Hiertoe wordt de kinetiek van het afbraakproces van de stof (thermische OntledingsreactieEen ontledingsreactie is een thermisch geïnduceerde reactie van een chemische verbinding waarbij vaste en/of gasvormige producten worden gevormd. decompositie, desolvatatie, dehydratie) geëvalueerd en gebruikt om het gedrag van de stof tijdens langetermijnisothermen te bepalen. Hierdoor kan de eerste sortering van API's/excipiënten snel worden uitgevoerd.
Hieronder wordt de kinetiek van de dehydratatiereactie voor calciumwaterstoffosfaatdihydraat, CaHPO4-2H2O(ook DCP genoemd), vastgesteld. Hiervoor worden thermogravimetrische metingen uitgevoerd bij verschillende verwarmingssnelheden om de reactiekinetiek te evalueren met behulp van de software NETZSCH Kinetics Neo .
Meetomstandigheden
DCP is een vulstof die gewoonlijk wordt gebruikt voor tabletteren. De stof die voor de metingen werd gebruikt, werd vriendelijk ter beschikking gesteld door JRS Pharma (commerciële naam: Emcompress®). De experimentele omstandigheden zijn samengevat in tabel 1.
Tabel 1: Testomstandigheden
Apparaat | TG 209 F1 Nevio gekoppeld aan de FT-IR spectrometer van Bruker Optics (PERSEUS® koppeling) | TG 209 F1 Nevio |
|---|---|---|
| Monster | DCP Emcompress® (JRS Pharma) | |
| Gewicht monster | 3.71 mg | 3.71 mg tot 4,30 mg |
| Kroes | Gesloten Concavus® (Al) met doorboord deksel | |
| Temperatuur programma | 30 °C tot 300 °C | |
| Verwarmingssnelheid | 10 K/min | 1 K/min tot 20 K/min |
Meetresultaten
TGA-FT-IR meting op DCP
Figuur 1 toont de massaverliescurve (groen) en de Gram Schmidt-plot (zwart) die het resultaat zijn van de TGA-FTIR-meting op DCP. De Gram Schmidt-curve geeft de temperatuurbereiken aan waarin vrijkomende gassen werden gedetecteerd. Er zijn drie massaverliesstappen zichtbaar tussen kamertemperatuur en 300 °C, die overeenkomen met drie maxima in de Gram-Schmidt-plot. De gemeten restmassa van 79% komt overeen met de theoretische restmassa na het verlies van 2H2Ouit DCP.
De FT-IR spectra van de producten die vrijkomen bij verhitting worden geanalyseerd om te controleren of alleen water of ook andere componenten vrijkomen in dit temperatuurbereik. Figuur 2 toont de FT-IR spectra van de stoffen die vrijkomen tijdens de meting als driedimensionale weergave. Extractie van de spectra bij verschillende temperaturen laat zien dat de gedetecteerde massaverliesstappen alleen te wijten zijn aan de ontwikkeling van water (zie figuren 3A, 3B en 3C, FT-IR spectra van de stoffen die vrijkomen bij 110°C, 159°C en 205°C en 3D, watervergelijkingsspectrum uit de EPA-NIST bibliotheek).
Uit de literatuur [4] is bekend dat het oppervlaktewater en het structurele water de kristalstructuur beginnen te verlaten rond 80°C, op welk punt zich een amorfe fase begint te vormen. De hoeveelheid stof in de amorfe fase neemt toe tijdens de ontleding tot 200-220°C en varieert met de verwarmingssnelheid.
Kinetische analyse van het dehydratieproces
Figuur 4 toont de TGA-meetcurven voor DCP bij 6 verschillende verwarmingssnelheden tussen 1 en 20 K/min. Zoals verwacht voor dit kinetische proces, verschuiven de massaverliesstappen naar hogere temperaturen bij toenemende verhittingssnelheden.
Deze afhankelijkheid van de massaverliesstappen van de verwarmingssnelheid maakt het mogelijk om de TGA-curven te gebruiken voor een kinetische analyse van de dehydratie. Hiervoor werd de software Kinetics Neo (van NETZSCH-Gerätebau GmbH) gebruikt. Het kan aan elke afzonderlijke stap verschillende reactietypes met eigen kinetische parameters toewijzen, zoals activeringsenergie, reactievolgorde en pre-exponentiële factor. Op basis van de resultaten kan Kinetics Neo de reactie(s) simuleren voor door de gebruiker gespecificeerde temperatuurprogramma's, bijvoorbeeld langetermijnisothermen bij een specifieke temperatuur.
De volgende observaties helpen bij het bepalen van het aantal en het type kinetische stappen.
- De aanwezigheid van drie massaverliesstappen suggereert dat het proces in ten minste drie stappen verloopt.
- Het feit dat de curven bij een lage verhittingssnelheid de curven bij een hoge verhittingssnelheid doorsnijden (zie het temperatuurbereik van 150°C-190°C) is een aanwijzing dat een reactiestap moet worden beschreven door een competitief of parallel reactiemodel.
- Na de derde massaverliesstap blijft de massa afnemen; dit kan worden beschreven door een extra stap in het kinetische model.
Uiteindelijk bleek het volgende model het proces het beste te beschrijven:
- De reactiestap A → B beschrijft de eerste massaverliesstap van de TGA-curve en is afkomstig van het vrijkomen van oppervlaktewater.
De reactiestappen
B → C → D
C → E
kunnen overeenkomen met de stappen beschreven door Rabatin et al. [3]:
CaHPO4 - 2H2O→ CaHPO4- xH2O+ (2-x)H2O(I)
H2O(I) →H2O(g)
wat leidt tot de vorming van verschillende stoichiometrische hoeveelheden water met CaHPO4 -H2O[product D] en CaHPO4 - yH2O[product E].
Bovendien is de vorming van de amorfe fase begonnen, die afhangt van de verwarmingssnelheid. Hoe lager de verwarmingssnelheid, hoe langer de amorfe fase duurt. Verschillende duur van de amorfe fase als gevolg van verschillende verwarmingssnelheden kan verantwoordelijk zijn voor verschillende TGA-waarden na de tweede ontledingsstap bij 180 °C en verantwoordelijk zijn voor de ontleding op parallelle manieren. In Kinetics Neo worden de producten D en E beschreven met F (F = D + E). - De detectietemperatuur van de derde massaverliesstap komt overeen met de DTA-meting beschreven door Rabatin et al. [3], waarin een piek werd gedetecteerd bij 195°C. De auteurs associeerden deze piek met het volgende mechanisme De auteurs associeerden deze piek met het volgende mechanisme: CaHPO4- xH2O→ CaHPO4 (amorf) + xH2O
Dit correleerde weer met de stap F → G van Kinetics Neo. - De reactiestap G → H beschrijft de continue massa-afname boven 200°C.
Figuur 5 toont de goede fit tussen de gemeten TGA-curves en die berekend door Kinetics Neo met behulp van het beschreven kinetische model. De correlatiecoëfficiënt tussen de gemeten en berekende curven bedraagt 0,999.
De parameters van elke reactiestap berekend door Kinetics Neo zijn samengevat in tabel 2.
Tabel 2: Kinetische parameters van de reactiestappen
| Reactie stap | A → B | B → C | C → D | D → E | F (D+E) → G | G → H |
| Type reactie | n-de orde met autokatalyse | n-de orde | n-de orde | n-de orde | diffusie | n-de orde |
| Activeringsenergie [kJ-mol-1] | 144.8 | 104.2 | 111.3 | 50.7 | 611.9 | 19.9 |
| Log (pre-exponentiële factor) | 17.9 | 11.5 | 11.9 | 0.5 | 67.2 | 4.1 |
| Reactievolgorde | 1.59 | 0.43 | 0.91 | 0.01 | - | 3.17 |
| Bijdrage | 0.063 | 0.067 | 0.150 | 0.235 | 0.495 | 0.182 |
Van kinetische evaluatie tot voorspellingen van het gedrag van het monster
Kennis van de reactiekinetiek maakt het mogelijk om het dehydratieproces te simuleren voor elk gekozen temperatuurprogramma, inclusief langetermijnisothermen.
Figuur 6 toont de dehydratatie van DCP in de loop van twee jaar voor verschillende opslagtemperaturen. Volgens deze simulatie is er een massaverlies van meer dan 3% na 6 maanden bij een opslagtemperatuur van 30°C (rode curve). Bij 50°C zal het massaverlies echter al meer dan 5% zijn binnen dezelfde periode (lichtoranje).
Daarnaast bevat Kinetics Neo een klimaatkaart die rekening houdt met de gemiddelde temperatuurpatronen in de loop van de afgelopen jaren voor de verschillende regio's in de wereld, inclusief de temperatuurschommelingen gedurende het jaar. Met behulp van deze informatie kan Kinetics Neo de voorspelling van het monstergedrag voor een bepaald land aanpassen. De figuren 7 en 8 tonen bijvoorbeeld de voorspellingscurven voor calciumwaterstoffosfaatdihydraat over twee jaar in respectievelijk Parijs (Frankrijk) en Jakarta (Indonesië). Zoals verwacht verschilt het gedrag van het monster sterk tussen de twee steden. Dehydratie verloopt sneller in Jakarta vanwege de hogere temperaturen in vergelijking met die in Parijs.
Conclusie
De combinatie van thermogravimetrie en Kinetics Neo is een krachtig hulpmiddel om initiële informatie te verkrijgen over de stabiliteit van een stof bij specifieke opslagtemperaturen.
Het kan worden gebruikt voor het screenen van API's (werkzame farmaceutische bestanddelen) en hulpstoffen tijdens de ontwikkeling van een nieuw farmaceutisch product om een voorselectie te maken voor stabiliteitsonderzoeken van langere duur.