Введение
Стабильность API (активных фармацевтических ингредиентов) и вспомогательных веществ напрямую зависит от условий их хранения: Хранение при несоответствующей температуре (слишком теплой или слишком холодной) может повлиять на их эффективность, безопасность и срок годности. Тесты на стабильность хранения лекарственных средств, описанные в руководствах ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) и ICH (Международный совет по гармонизации технических требований для использования человеком), требуют минимум 6 месяцев для завершения. [1, 2]
Первоначальная информация о стабильности вещества в конкретных температурных условиях может быть получена в течение первых нескольких часов. Для этого оценивается кинетика процесса деградации вещества (термическое разложение, десольватация, дегидратация), которая используется для определения его поведения на длительных изотермах. Это позволяет быстро провести первичную сортировку API/excipients.
Далее устанавливается кинетика реакции дегидратации для дигидрата гидрогенфосфата кальция, CaHPO4-2H2O(также называемого DCP). Для этого термогравиметрические измерения, проведенные при различных скоростях нагрева, используются для оценки кинетики реакции с помощью программного обеспечения NETZSCH Kinetics Neo.
Условия измерения
DCP - это наполнитель, который обычно используется для таблетирования. Вещество, использованное для измерений, было любезно предоставлено компанией JRS Pharma (коммерческое название: Emcompress®). Условия эксперимента приведены в таблице 1.
Таблица 1: Условия испытаний
Устройство | TG 209 F1 Nevio , соединенный с ИК-Фурье спектрометром Bruker Optics (PERSEUS® сопряжение) | TG 209 F1 Nevio |
|---|---|---|
| Образец | DCP Emcompress® (JRS Pharma) | |
| Масса образца | 3.71 мг | 3.71 мг - 4,30 мг |
| Крюсиль | Закрытый Concavus® (Al) с проколотой крышкой | |
| Температурная программа | 30°C - 300°C | |
| Скорость нагрева | 10 К/мин | 1 К/мин - 20 К/мин |
Результаты измерений
Измерение ТГА-ФТ-ИК на ДСР
На рисунке 1 показаны кривая потери массы (зеленый) и график Грамма-Шмидта (черный), полученные в результате ТГА-ФТИР-измерений на DCP. Кривая Грама-Шмидта показывает температурные диапазоны, в которых были обнаружены выделяющиеся газы. Между комнатной температурой и 300°C видны три ступени потери массы, соответствующие трем максимумам на графике Грама-Шмидта. Измеренная остаточная масса 79 % соответствует теоретической остаточной массе после потери 2 H2Oиз DCP.
ИК-Фурье спектры продуктов, выделяющихся при нагревании, анализируются для того, чтобы проверить, выделяется ли в этом температурном диапазоне только вода или также другие компоненты. На рисунке 2 представлены ИК-Фурье спектры веществ, высвобождающихся в процессе измерения, в трехмерном виде. Извлечение спектров при различных температурах показывает, что обнаруженные ступени потери массы обусловлены только выделением воды (см. рисунки 3A, 3B и 3C, ИК-Фурье спектры веществ, выделяющихся при 110°C, 159°C и 205°C, а также 3D, спектр сравнения воды из EPA-NIST library).
Из литературы [4] известно, что поверхностная вода и структурная вода начинают покидать кристаллическую структуру при температуре около 80°C, после чего начинает формироваться аморфная фаза. Количество вещества в аморфной фазе увеличивается при разложении до 200-220°C и изменяется в зависимости от скорости нагрева.
Кинетический анализ процесса дегидратации
На рисунке 4 представлены кривые измерения ТГА для DCP при 6 различных скоростях нагрева от 1 до 20 К/мин. Как и ожидалось для данного кинетического процесса, этапы потери массы смещаются к более высоким температурам с увеличением скорости нагрева.
Эта зависимость ступеней потери массы от скорости нагрева позволяет использовать ТГА-кривые для анализа кинетики дегидратации. Для этого использовалось программное обеспечение Kinetics Neo ( NETZSCH-Gerätebau GmbH). Программа может присваивать каждому отдельному этапу различные типы реакций с собственными кинетическими параметрами, такими как энергия активации, порядок реакции и предэкспоненциальный коэффициент. На основе полученных результатов Kinetics Neo может моделировать реакцию(и) для заданных пользователем температурных программ, например, долговременные изотермы при определенной температуре.
Следующие наблюдения помогают определить количество и тип этапов кинетики.
- Наличие трех этапов потери массы говорит о том, что процесс протекает как минимум в три этапа.
- Тот факт, что кривые при низкой скорости нагрева пересекаются с кривыми при высокой скорости нагрева (см. диапазон температур 150°C-190°C), указывает на то, что стадия реакции должна описываться моделью конкурентной или параллельной реакции.
- После третьего этапа потери массы масса продолжает уменьшаться, что может быть описано дополнительным этапом в кинетической модели.
В конечном счете, для описания процесса была выбрана следующая модель:
- Шаг реакции A → B описывает первый шаг потери массы на кривой ТГА и происходит за счет высвобождения поверхностной воды.
Шаги реакции
B → C → D
C → E
могут соответствовать шагам, описанным Рабатиным и др. [3]:
CaHPO4 - 2H2O→ CaHPO4- xH2O+ (2-x)H2O(I)
H2O(I) → H2O(g)
, что приводит к образованию различных стехиометрических количеств воды с CaHPO4 - H2O[продукт D] и CaHPO4 - yH2O[продукт E].
Кроме того, начинается образование аморфной фазы, которое зависит от скорости нагрева. Чем ниже скорость нагрева, тем больше продолжительность аморфной фазы. Разная продолжительность аморфной фазы, обусловленная разными скоростями нагрева, может быть причиной разных значений ТГА после второго этапа разложения при 180°C и параллельного разложения. В Кинетике Нео продукты D и E описываются с помощью F (F = D + E). - Температура обнаружения третьей ступени потери массы согласуется с результатами ДТА-измерений, описанных Рабатиным и другими [3], в которых был обнаружен пик при 195°C. Авторы связали этот пик со следующим механизмом: CaHPO4- xH2O→ CaHPO4 (аморфный) + xH2O
Это, в свою очередь, коррелирует с шагом F → G из Кинетики Нео. - Шаг реакции G → H описывает непрерывное уменьшение массы выше 200°C.
На рисунке 5 показано хорошее соответствие между измеренными кривыми ТГА и кривыми, рассчитанными в Kinetics Neo с использованием описанной кинетической модели. Коэффициент корреляции между измеренными и рассчитанными кривыми составляет 0,999.
Параметры каждой стадии реакции, рассчитанные с помощью Kinetics Neo, приведены в таблице 2.
Таблица 2: Кинетические параметры этапов реакции
| Шаг реакции | A → B | B → C | C → D | D → E | F (D+E) → G | G → H |
| Тип реакции | девятый порядок с автокатализ | n-й порядок | n-й порядок | шестой порядок | диффузия | шестой порядок |
| Энергия активации [кДж-моль-1] | 144.8 | 104.2 | 111.3 | 50.7 | 611.9 | 19.9 |
| Log (предэкспоненциальный коэффициент) | 17.9 | 11.5 | 11.9 | 0.5 | 67.2 | 4.1 |
| Порядок реакции | 1.59 | 0.43 | 0.91 | 0.01 | - | 3.17 |
| Взнос | 0.063 | 0.067 | 0.150 | 0.235 | 0.495 | 0.182 |
От оценки кинетики к прогнозированию поведения образца
Знание кинетики реакции позволяет моделировать процесс обезвоживания для любой температурной программы select, включая изотермы длительного хранения.
На рисунке 6 показана дегидратация DCP в течение двух лет при различных температурах хранения. Согласно этому моделированию, при температуре хранения 30°C потеря массы через 6 месяцев составит более 3% (красная кривая). Однако при температуре 50°C потеря массы за тот же период составит уже более 5 % (светло-оранжевая кривая).
Кроме того, Kinetics Neo содержит климатическую карту, учитывающую средние температурные показатели за последние годы для различных регионов мира, включая колебания температуры в течение года. Используя эту информацию, Kinetics Neo может адаптировать свое предсказание поведения образца для конкретной страны. Например, на рисунках 7 и 8 показаны кривые прогнозирования для дигидрата гидрогенфосфата кальция за два года в Париже (Франция) и Джакарте (Индонезия), соответственно. Как и ожидалось, поведение образца в двух городах сильно различается. В Джакарте обезвоживание происходит быстрее из-за более высоких температур по сравнению с Парижем.
Заключение
Сочетание термогравиметрии и кинетики Neo - мощный инструмент для получения первичной информации о стабильности вещества при определенных температурах хранения.
Он может быть использован для скрининга API (активных фармацевтических ингредиентов) и вспомогательных веществ во время разработки нового фармацевтического продукта, чтобы сделать предварительныйselectион для исследований стабильности с более длительными сроками.