Introducere
Stabilitatea API-urilor (ingrediente farmaceutice active) și a excipienților este direct legată de condițiile de depozitare a acestora: Depozitarea la o temperatură necorespunzătoare (prea caldă sau prea rece) le poate afecta eficacitatea, siguranța și termenul de valabilitate. Testele pentru stabilitatea depozitării produselor farmaceutice descrise în orientările OMS (Organizația Mondială a Sănătății) și ICH (Consiliul Internațional pentru Armonizarea Cerințelor Tehnice pentru Uz Uman) necesită o perioadă minimă de 6 luni pentru a fi finalizate. [1, 2]
Informațiile inițiale privind stabilitatea unei substanțe în condiții de temperatură specifice pot fi obținute în primele câteva ore. În acest scop, cinetica procesului de degradare a substanței (Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere termică, desolvare, deshidratare) este evaluată și utilizată pentru a determina comportamentul acesteia în timpul izotermelor de lungă durată. Acest lucru permite efectuarea rapidă a trierii inițiale a API-urilor/excipienților.
În cele ce urmează, se stabilește cinetica reacției de deshidratare pentru hidrogenofosfatul de calciu dihidrat, CaHPO4-2H2O(denumit și DCP). Pentru a face acest lucru, se utilizează măsurători termogravimetrice efectuate la diferite viteze de încălzire pentru a evalua cinetica reacției cu ajutorul programului NETZSCH Kinetics Neo.
Condiții de măsurare
DCP este o substanță de umplutură care este utilizată în mod obișnuit pentru comprimare. Substanța utilizată pentru măsurători a fost furnizată cu amabilitate de JRS Pharma (denumire comercială: Emcompress®). Condițiile experimentale sunt rezumate în tabelul 1.
Tabelul 1: Condiții de testare
Dispozitiv | TG 209 F1 Nevio cuplat la spectrometrul FT-IR de la Bruker Optics (PERSEUS® cuplare) | TG 209 F1 Nevio |
|---|---|---|
| Eșantion | DCP Emcompress® (JRS Pharma) | |
| Masa probei | 3.71 mg | 3.71 mg până la 4,30 mg |
| Creuzet | Închis Concavus® (Al) cu capac găurit | |
| Program de temperatură | 30°C până la 300°C | |
| Viteza de încălzire | 10 K/min | 1 K/min până la 20 K/min |
Rezultatele măsurătorilor
Măsurarea TGA-FT-IR pe DCP
Figura 1 prezintă curba de pierdere de masă (verde) și graficul Gram Schmidt (negru) rezultate din măsurarea TGA-FTIR pe DCP. Curba Gram Schmidt indică intervalele de temperatură în care au fost detectate gazele eliberate. Sunt vizibile trei etape de pierdere a masei între temperatura camerei și 300°C, corespunzând celor trei maxime din graficul Gram-Schmidt. Masa reziduală măsurată de 79% corespunde masei reziduale teoretice după pierderea a 2H2Odin DCP.
Spectrele FT-IR ale produselor eliberate în timpul încălzirii sunt analizate pentru a verifica dacă în acest interval de temperatură se eliberează doar apă sau și alte componente. Figura 2 prezintă spectrele FT-IR ale substanțelor eliberate în timpul măsurării ca o vedere tridimensională. Extragerea spectrelor la diferite temperaturi arată că etapele de pierdere de masă detectate se datorează numai evoluției apei (a se vedea figurile 3A, 3B și 3C, spectrele FT-IR ale substanțelor eliberate la 110°C, 159°C și 205°C, precum și 3D, spectrul de comparație al apei din biblioteca EPA-NIST).
Se știe din literatura de specialitate [4] că apa de suprafață și apa structurală încep să părăsească structura cristalină în jurul valorii de 80°C, moment în care începe să se formeze o fază amorfă. Cantitatea de substanță din faza amorfă crește în timpul descompunerii până la 200-220°C și variază în funcție de viteza de încălzire.
Analiza cinetică a procesului de deshidratare
Figura 4 prezintă curbele de măsurare TGA pentru DCP la 6 viteze de încălzire diferite între 1 și 20 K/min. După cum era de așteptat pentru acest proces cinetic, etapele de pierdere a masei sunt deplasate la temperaturi mai ridicate odată cu creșterea vitezei de încălzire.
Această dependență a treptelor de pierdere a masei de viteza de încălzire permite utilizarea curbelor TGA pentru o analiză cinetică a deshidratării. Pentru aceasta, a fost utilizat software-ul Kinetics Neo (de la NETZSCH-Gerätebau GmbH). Acesta poate atribui fiecărei etape diferite tipuri de reacții cu parametri cinetici proprii, cum ar fi energia de activare, ordinea reacției și factorul preexponențial. Pe baza rezultatelor, Kinetics Neo este capabil să simuleze reacția (reacțiile) pentru programele de temperatură specificate de utilizator, de exemplu, izoterme de lungă durată la o anumită temperatură.
Următoarele observații ajută la determinarea numărului și tipului de etape cinetice.
- Prezența a trei etape de pierdere de masă sugerează că procesul are loc pe parcursul a cel puțin trei etape.
- Faptul că curbele la o viteză mică de încălzire se întrepătrund cu curbele la o viteză mare de încălzire (a se vedea intervalul de temperatură 150 °C-190 °C) indică faptul că o etapă de reacție ar trebui descrisă printr-un model de reacție competitivă sau paralelă.
- După a treia etapă de pierdere de masă, masa continuă să scadă; acest lucru poate fi descris de o etapă suplimentară în modelul cinetic.
În cele din urmă, s-a constatat că următorul model descrie cel mai bine procesul:
- Etapa de reacție A → B descrie prima etapă de pierdere de masă din curba TGA și provine din eliberarea apei de suprafață.
Etapele de reacție
B → C → D
C → E
pot corespunde etapelor descrise de Rabatin et al. [3]:
CaHPO4 - 2H2O→ CaHPO4- xH2O+ (2-x)H2O(I)
H2O(I) →H2O(g)
conducând la formarea unor cantități stoechiometrice diferite de apă cu CaHPO4 -H2O[produsul D] și CaHPO4 - yH2O[produsul E].
În plus, a început formarea fazei amorfe, care depinde de rata de încălzire. Cu cât viteza de încălzire este mai mică, cu atât durata fazei amorfe este mai mare. Duratele diferite ale fazei amorfe rezultate din viteze de încălzire diferite pot fi responsabile pentru valorile TGA diferite după a doua etapă de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere la 180°C și responsabile pentru descompunerea în moduri paralele. În Kinetics Neo, produsele D și E sunt descrise cu F (F = D + E). - Temperatura de detectare a celui de-al treilea pas de pierdere în masă este în concordanță cu măsurarea DTA descrisă de Rabatin et al. [3], în care a fost detectat un vârf la 195°C. Autorii au asociat acest vârf cu următorul mecanism: CaHPO4- xH2O→ CaHPO4 (amorf) + xH2O
Aceasta, la rândul său, se corelează cu etapa F → G din cinetica Neo. - Etapa de reacție G → H descrie scăderea continuă a masei peste 200 °C.
Figura 5 arată potrivirea bună dintre curbele TGA măsurate și cele calculate de Kinetics Neo folosind modelul cinetic descris. Coeficientul de corelație între curbele măsurate și cele calculate se ridică la 0,999.
Parametrii fiecărei etape de reacție calculați de Kinetics Neo sunt sintetizați în tabelul 2.
Tabelul 2: Parametrii cinetici ai etapelor de reacție
| Etapa de reacție | A → B | B → C | C → D | D → E | F (D+E) → G | G → H |
| Tip de reacție | de ordinul al n-lea cu autocataliză | ordinul al n-lea | ordinul al n-lea | ordinul al n-lea | difuzie | ordinul al n-lea |
| Energie de activare [kJ-mol-1] | 144.8 | 104.2 | 111.3 | 50.7 | 611.9 | 19.9 |
| Log (factor pre-exponențial) | 17.9 | 11.5 | 11.9 | 0.5 | 67.2 | 4.1 |
| Ordinea reacției | 1.59 | 0.43 | 0.91 | 0.01 | - | 3.17 |
| Contribuție | 0.063 | 0.067 | 0.150 | 0.235 | 0.495 | 0.182 |
De la evaluarea cineticii la predicția comportamentului probei
Cunoașterea cineticii reacției permite simularea procesului de deshidratare pentru orice program de temperatură selectat, inclusiv izoterme de lungă durată.
Figura 6 arată deshidratarea DCP pe parcursul a doi ani pentru diferite temperaturi de depozitare. Conform acestei simulări, va exista o pierdere de masă de peste 3% după 6 luni la o temperatură de depozitare de 30°C (curba roșie). Cu toate acestea, la 50°C, pierderea de masă va fi deja mai mare de 5% în aceeași perioadă (portocaliu deschis).
În plus, Kinetics Neo conține o hartă climatică care ia în considerare modelele de temperatură medie pe parcursul ultimilor ani pentru diferitele regiuni ale lumii, inclusiv variațiile de temperatură pe parcursul anului. Utilizând aceste informații, Kinetics Neo este capabil să își adapteze predicția comportamentului eșantionului pentru o anumită țară. De exemplu, figurile 7 și 8 prezintă curbele de predicție pentru hidrogenofosfat de calciu dihidrat pe parcursul a doi ani în Paris (Franța) și, respectiv, Jakarta (Indonezia). După cum era de așteptat, comportamentul eșantionului diferă foarte mult între cele două orașe. Deshidratarea are loc mai rapid în Jakarta din cauza temperaturilor mai ridicate comparativ cu cele din Paris.
Concluzie
Combinația de termogravimetrie și cinetică Neo este un instrument puternic pentru obținerea informațiilor inițiale privind stabilitatea unei substanțe la anumite temperaturi de depozitare.
Acesta poate fi utilizat pentru depistarea API-urilor (ingrediente farmaceutice active) și a excipienților în timpul dezvoltării unui nou produs farmaceutic, pentru a face o preselecție în vederea studiilor de stabilitate de durată mai lungă.