Introdução
O ácido clavulânico é um medicamento inibidor da β-lactamase que fortalece o efeito de um antibiótico contra a infecção. Administrado sozinho, ele só é capaz de exercer uma atividade antibacteriana fraca contra a maioria dos organismos, mas administrado em combinação com outros antibióticos ß-lactâmicos, ele impede a inativação do antibiótico pela lactamase microbiana [1].
É comumente usado como sal de potássio, clavulanato de potássio, porque essa substância é mais estável e menos higroscópica do que o ácido clavulânico. No entanto, o clavulanato de potássio ainda é extremamente higroscópico e suscetível à hidrólise se armazenado em um ambiente úmido [3]. Por isso, é necessário escolher cuidadosamente as condições de armazenamento. Além disso, a porcentagem de água nos componentes usados para formulações farmacêuticas contendo clavulanato de potássio deve ser levada em consideração.
A seguir, a influência da umidade na degradação térmica do clavulanato de potássio é investigada por meio de TGA-FT-IR.
Condições de teste
Três amostras de clavulanato de potássio foram testadas: a substância original e duas amostras adicionais, que foram armazenadas em um recipiente aberto colocado acima da água em uma caixa d'água vedada. Uma das amostras de dentro do recipiente de água foi testada após uma semana de armazenamento; a segunda foi testada após duas semanas.
Todas as três amostras (sem tratamento, após uma semana e após duas semanas em uma atmosfera úmida) foram preparadas em cadinhos de alumínio selados.
As medições de TGA foram realizadas com o TG 209 F1 Libra® sob uma atmosfera dinâmica de nitrogênio (40 ml/min). Um dispositivo de perfuração perfurou automaticamente a tampa do cadinho imediatamente antes da medição. Os gases que evoluíram durante o aquecimento a 10 K/min até 600°C foram transferidos diretamente pela linha de transferência para o espectrômetro FT-IR da Bruker Optics.
Resultados do teste
A Figura 2 mostra as alterações de massa do clavulanato de potássio com e sem tratamento com água. Assim que o aquecimento começa, ocorre uma perda de massa inicial.
A amostra armazenada por uma semana em água apresenta uma etapa de perda de massa de 43%. a perda de massa de 58% ocorre na amostra com armazenamento de 2 semanas. Para a amostra original, essa etapa de perda de massa é de 1,8%.
As Figuras 3, 4 e 5 mostram uma representação em 3D dos espectros FT-IR dos gases liberados durante o aquecimento das três diferentes amostras.
Durante a primeira etapa de perda de massa do clavulanato de potássio sem tratamento de água, somente a liberação de água pode ser detectada (consulte a nota de aplicação 118/2018 do site NETZSCH [4]).
A Figura 6 mostra o espectro FT-IR dos gases que evoluíram a 119°C do clavulanato de potássio armazenado por uma semana em uma atmosfera úmida. Além do espectro FT-IR típico da água, as bandas entre 2200 cm-1 e 2400 cm-1 comprovam a presença de dióxido de carbono. A etapa de perda de massa de 43%, portanto, resulta de uma liberação sobreposta de água eCO2, indicando o início da Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição do clavulanato.
A mesma conclusão pode ser tirada do espectro a 119°C da amostra armazenada por duas semanas (figura 7).
Na amostra sem tratamento com água, a Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição começa a 172°C (temperatura inicial da curva TGA) com a liberação apenas deCO2 (figura 8).
Para todas as três amostras, a Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição continua com duas etapas adicionais, com perdas de massa de 42% e 13% para a amostra sem armazenamento, 23% e 9% para a amostra após 1 semana de armazenamento e 16% e 7% para o clavulanato de potássio armazenado por 2 semanas.
A primeira dessas etapas acima de 200°C está associada à liberação de dióxido de carbono e monóxido de carbono. A presença de amônia também pode ser detectada, mas somente em baixas concentrações (Figura 9). Quanto maior a duração do tratamento da água, menor a temperatura em que ocorre essa perda de massa, começando em 288°C para a amostra sem armazenamento e em 254°C para o clavulanato de potássio armazenado por 2 semanas em uma atmosfera úmida.
A última etapa de perda de massa, entre aproximadamente 380°C e 600°C, mostra uma composição de gás semelhante: No espectro FT-IR, o metano, o dióxido de carbono e a amônia ocorrem um ao lado do outro a 450°C (figura 10). Os resultados das medições de TGA-FT-IR nas três amostras são recapitulados na figura 11, incluindo as conclusões tiradas do experimento de acoplamento.
Conclusão
O clavulanato de potássio apresenta uma tendência à hidrólise [3]. Para explorar as consequências dessa propriedade, o clavulanato de potássio foi armazenado por diferentes períodos em uma atmosfera úmida. Por meio da TGA, as diferenças na hidrólise podem ser reconhecidas. As amostras armazenadas em uma atmosfera úmida apresentam apenas três etapas de perda de massa, enquanto a amostra não tratada apresenta quatro etapas de perda de massa.
O acoplamento TGA-FT-IR permite a análise dos gases que evoluíram durante o aquecimento das amostras tratadas e não tratadas. Isso ilustra claramente que a primeira etapa de perda de massa das amostras armazenadas em uma atmosfera úmida não se deve apenas à liberação de água, mas também à deCO2. Esse fato já aponta para a Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição da substância. Como resultado do armazenamento em uma atmosfera úmida, a temperatura de Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição do clavulanato de potássio muda para temperaturas mais baixas. Esse pode ser o motivo pelo qual se recomenda que o clavulanato de potássio seja armazenado entre +2°C e +8°C [5]. As etapas subsequentes de perda de massa representam processos semelhantes em todas as três amostras, pois os mesmos gases são liberados, independentemente do armazenamento em uma atmosfera úmida.
A influência da umidade no clavulanato de potássio deve ser levada em consideração ao armazenar produtos farmacêuticos em diferentes condições climáticas. Especialmente em países tropicais com altas umidades e temperaturas, deve-se garantir que o prazo de validade não seja reduzido pela Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição durante o armazenamento.