소개
클라 불란 산은 β- 락타 마제 억제제 약물로 감염에 대한 항생제의 효과를 강화합니다. 단독으로 투여하면 대부분의 유기체에 대해 약한 항균 작용만 할 수 있지만, 다른 ß-락탐계 항생제와 함께 투여하면 미생물 락타마제에 의한 항생제 비활성화를 방지합니다[1].
이 물질은 클라불란산보다 더 안정적이고 흡습성이 낮기 때문에 일반적으로 칼륨 염인 클라불란산 칼륨으로 사용됩니다. 그러나 클라불란산 칼륨은 습한 환경에 보관하면 여전히 흡습성이 매우 높고 가수분해되기 쉽습니다[3]. 따라서 보관 조건을 신중하게 선택해야 합니다. 또한 클라불란산칼륨을 함유한 의약품 제제에 사용되는 성분의 수분 비율도 고려해야 합니다.
아래에서는 습도가 클라불란산 칼륨의 열 분해에 미치는 영향을 TGA-FT-IR을 통해 조사합니다.
테스트 조건
클라불란산 칼륨의 세 가지 샘플을 테스트했습니다: 원래 물질과 두 개의 추가 샘플을 밀폐된 물 용기에 담아 물 위에 놓인 열린 용기에 보관했습니다. 물통에 보관된 샘플 중 한 샘플은 1주일 후, 두 번째 샘플은 2주 후에 테스트했습니다.
세 샘플(무처리, 1주 후, 습한 대기에서 2주 후)은 모두 밀폐된 알루미늄 도가니에서 준비했습니다.
TGA 측정은 동적 질소 분위기(40ml/min)에서 TG 209 F1 Libra® 를 사용하여 수행했습니다. 측정 직전에 피어싱 장치가 자동으로 도가니 뚜껑을 뚫었습니다. 10 K/min에서 600°C로 가열하는 동안 발생한 가스는 이송 라인을 통해 브루커 옵틱스의 FT-IR 분광기로 직접 전송되었습니다.
테스트 결과
그림 2는 수처리 유무에 따른 칼륨 클라불란산염의 질량 변화를 보여줍니다. 가열이 시작되자마자 초기 질량 손실이 발생합니다.
물에 1주일 동안 보관한 샘플은 43%의 질량 손실 단계를 나타냅니다. 2주간 보관한 시료에서는 58%의 질량 손실이 발생합니다. 원래 샘플의 경우 이 질량 손실 단계는 1.8%에 달합니다.
그림 3, 4, 5는 세 가지 샘플을 가열하는 동안 방출되는 가스의 FT-IR 스펙트럼을 3차원으로 표현한 것입니다.
수처리 없이 칼륨 클라불란산염의 첫 번째 질량 손실 단계에서는 물의 방출만 감지할 수 있습니다( NETZSCH 애플리케이션 노트 118/2018 [4] 참조).
그림 6은 습한 대기에서 1주일 동안 보관한 칼륨 클라불란산염에서 119°C에서 진화한 가스의 FT-IR 스펙트럼을 보여줍니다. 물의 일반적인 FT-IR 스펙트럼 외에도 2200cm-1에서 2400cm-1 사이의 밴드는 이산화탄소의 존재를 증명합니다. 따라서 43%의 질량 손실 단계는 물과CO2의 중첩 방출로 인해 발생하며 클라불란산염 분해의 시작을 나타냅니다.
2주간 보관한 샘플의 119°C 스펙트럼에서도 동일한 결론을 도출할 수 있습니다(그림 7).
수처리를 하지 않은 시료에서는 172°C(TGA 곡선의 시작 온도)에서 분해가 시작되어CO2만 방출됩니다(그림 8).
세 시료 모두 두 가지 추가 단계를 거쳐 분해가 계속되며, 보관하지 않은 시료는 42%와 13%, 1주 보관 후 시료는 23%와 9%, 2주 보관한 칼륨 클라불란산염은 16%와 7%의 질량 손실이 발생했습니다.
이 중 200°C 이상의 첫 번째 단계는 이산화탄소와 일산화탄소의 방출과 관련이 있습니다. 암모니아의 존재도 감지할 수 있지만 낮은 농도에서만 감지됩니다(그림 9). 수처리 기간이 길수록 이러한 질량 손실이 발생하는 온도가 낮아지며, 보관하지 않은 샘플의 경우 288°C에서, 습한 대기에서 2주간 보관한 칼륨 클라불란산염의 경우 254°C에서 시작됩니다.
약 380°C에서 600°C 사이의 마지막 질량 손실 단계는 비슷한 가스 구성을 보여줍니다: FT-IR 스펙트럼에서 메탄, 이산화탄소 및 암모니아는 450°C에서 나란히 발생합니다(그림 10). 세 가지 샘플에 대한 TGA-FT-IR 측정 결과는 결합 실험에서 도출된 결론을 포함하여 그림 11에 요약되어 있습니다.
결론
클라불란산 칼륨은 가수분해 경향을 보입니다[3]. 이 특성의 결과를 알아보기 위해 클라불란산 칼륨을 습한 대기에서 다양한 기간 동안 보관했습니다. TGA를 통해 가수분해의 차이를 인식할 수 있습니다. 습한 대기에 보관된 샘플은 3단계의 질량 손실 단계만 나타나는 반면, 처리되지 않은 샘플은 4단계의 질량 손실 단계를 나타냅니다.
TGA-FT-IR 결합을 통해 처리된 샘플과 처리되지 않은 샘플을 가열하는 동안 발생하는 가스를 분석할 수 있습니다. 습한 대기에 보관된 샘플의 첫 번째 질량 손실 단계는 물의 방출뿐만 아니라CO2의 방출로 인한 것임을 명확하게 보여줍니다. 이 사실은 이미 물질의 분해를 가리킵니다. 습한 대기에 보관하면 클라불란산 칼륨의 분해 온도가 더 낮은 온도로 이동합니다. 이것이 클라불란산 칼륨을 +2°C에서 +8°C 사이에 보관하는 것이 권장되는 이유일 수 있습니다[5]. 이후의 질량 손실 단계는 습한 대기에서의 보관과 관계없이 동일한 가스가 방출되므로 세 샘플 모두에서 유사한 과정을 나타냅니다.
다양한 기후 조건에서 의약품을 보관할 때는 수분이 클라불란산 칼륨에 미치는 영향을 고려해야 합니다. 특히 습도와 온도가 높은 열대 국가에서는 보관 중 분해로 인해 유통 기한이 단축되지 않도록 해야 합니다.