Introduction
L'acide clavulanique est un médicament inhibiteur de la β-lactamase, qui renforce l'effet d'un antibiotique contre une infection. Administré seul, il n'a qu'une faible activité antibactérienne contre la plupart des organismes, mais administré en association avec d'autres ß-lactamines, il empêche l'inactivation de l'antibiotique par la lactamase microbienne [1].
Il est généralement utilisé sous forme de sel de potassium, le clavulanate de potassium, car cette substance est plus stable et moins hygroscopique que l'acide clavulanique. Cependant, le clavulanate de potassium reste extrêmement hygroscopique et sensible à l'hydrolyse s'il est stocké dans un environnement humide [3]. Il est donc nécessaire de choisir soigneusement les conditions de stockage. En outre, le pourcentage d'eau dans les composants utilisés pour les formulations pharmaceutiques contenant du clavulanate de potassium doit être pris en considération.
Dans ce qui suit, l'influence de l'humidité sur la dégradation thermique du clavulanate de potassium est étudiée au moyen de la TGA-FT-IR.
Conditions d'essai
Trois échantillons de clavulanate de potassium ont été testés : la substance originale et deux échantillons supplémentaires, qui ont été stockés dans un récipient ouvert placé au-dessus de l'eau dans un conteneur d'eau scellé. L'un des échantillons provenant du récipient d'eau a été testé après une semaine de stockage ; le second a été testé après deux semaines.
Les trois échantillons (sans traitement, après une semaine et après deux semaines dans une atmosphère humide) ont été préparés dans des creusets en aluminium scellés.
Les mesures TGA ont été effectuées avec le TG 209 F1 Libra® sous une atmosphère d'azote dynamique (40 ml/min). Un dispositif de perçage a automatiquement percé le couvercle du creuset juste avant la mesure. Les gaz dégagés pendant le chauffage à 10 K/min jusqu'à 600°C ont été directement transférés via la ligne de transfert dans le spectromètre FT-IR de Bruker Optics.
Résultats des tests
La figure 2 illustre les changements de masse du clavulanate de potassium avec et sans traitement de l'eau. Dès le début du chauffage, une perte de masse initiale se produit.
L'échantillon stocké pendant une semaine dans l'eau présente une perte de masse de 43 %. l'échantillon stocké pendant deux semaines présente une perte de masse de 58 %. Pour l'échantillon original, cette perte de masse s'élève à 1,8 %.
Les figures 3, 4 et 5 montrent une représentation tridimensionnelle des spectres FT-IR des gaz libérés pendant le chauffage des trois échantillons différents.
Lors de la première étape de perte de masse du clavulanate de potassium sans traitement de l'eau, seul le dégagement d'eau peut être détecté (voir NETZSCH application note 118/2018 [4]).
La figure 6 montre le spectre FT-IR des gaz dégagés à 119°C par le clavulanate de potassium stocké pendant une semaine dans une atmosphère humide. Outre le spectre FT-IR typique de l'eau, les bandes entre 2200 cm-1 et 2400 cm-1 prouvent la présence de dioxyde de carbone. L'étape de perte de masse de 43% résulte donc d'une libération superposée d'eau et deCO2, indiquant le début de la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition du clavulanate.
La même conclusion peut être tirée du spectre à 119°C de l'échantillon stocké pendant deux semaines (figure 7).
Dans l'échantillon sans traitement à l'eau, la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition commence à 172°C (température d'apparition de la courbe TGA) avec le dégagement deCO2 uniquement (figure 8).
Pour les trois échantillons, la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition se poursuit avec deux étapes supplémentaires, avec des pertes de masse de 42% et 13% pour l'échantillon sans stockage, 23% et 9% pour l'échantillon après 1 semaine de stockage et 16% et 7% pour le clavulanate de potassium stocké pendant 2 semaines.
La première de ces étapes au-dessus de 200°C est associée au dégagement de dioxyde de carbone et de monoxyde de carbone. La présence d'ammoniac peut également être détectée, mais seulement en faible concentration (figure 9). Plus la durée du traitement de l'eau est longue, plus la température à laquelle se produit cette perte de masse est basse, à partir de 288°C pour l'échantillon non stocké et de 254°C pour le clavulanate de potassium stocké pendant 2 semaines dans une atmosphère humide.
La dernière étape de perte de masse, entre 380°C et 600°C environ, présente une composition gazeuse similaire : Dans le spectre FT-IR, le méthane, le dioxyde de carbone et l'ammoniac apparaissent côte à côte à 450°C (figure 10). Les résultats des mesures TGA-FT-IR sur les trois échantillons sont récapitulés dans la figure 11, y compris les conclusions tirées de l'expérience de couplage.
Conclusion
Le clavulanate de potassium présente une tendance à l'hydrolyse [3]. Afin d'explorer les conséquences de cette propriété, le clavulanate de potassium a été stocké pendant différentes périodes dans une atmosphère humide. L'ATG permet d'identifier les différences d'hydrolyse. Les échantillons stockés dans une atmosphère humide ne présentent que trois étapes de perte de masse, tandis que l'échantillon non traité présente quatre étapes de perte de masse.
Le couplage TGA-FT-IR permet d'analyser les gaz dégagés lors du chauffage des échantillons traités et non traités. Il montre clairement que la première étape de perte de masse des échantillons stockés dans une atmosphère humide n'est pas due uniquement à la libération d'eau, mais aussi à celle deCO2. Ce fait indique déjà la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition de la substance. En raison du stockage dans une atmosphère humide, la température de Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition du clavulanate de potassium se déplace vers des températures plus basses. C'est peut-être la raison pour laquelle il est recommandé de stocker le clavulanate de potassium entre +2°C et +8°C [5]. Les étapes suivantes de perte de masse représentent des processus similaires dans les trois échantillons, étant donné que les mêmes gaz sont libérés - indépendamment du stockage dans une atmosphère humide.
L'influence de l'humidité sur le clavulanate de potassium doit être prise en compte lors du stockage des produits pharmaceutiques dans différentes conditions climatiques. En particulier dans les pays tropicaux où l'humidité et les températures sont élevées, il convient de veiller à ce que la durée de conservation ne soit pas réduite par une Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition au cours du stockage.