Introducción
El ácido clavulánico es un fármaco inhibidor de la β-lactamasa, que potencia el efecto de un antibiótico contra la infección. Administrado solo, sólo es capaz de ejercer una débil actividad antibacteriana contra la mayoría de los organismos, pero administrado en combinación con otros antibióticos ß-lactámicos, impide la inactivación del antibiótico por la lactamasa microbiana [1].
Se suele utilizar como sal potásica, clavulanato potásico, porque esta sustancia es más estable y menos higroscópica que el ácido clavulánico. Sin embargo, el clavulanato de potasio sigue siendo extremadamente higroscópico y susceptible de hidrólisis si se almacena en un ambiente húmedo [3]. Por ello, es necesario elegir cuidadosamente las condiciones de almacenamiento. Además, debe tenerse en cuenta el porcentaje de agua en los componentes utilizados para las formulaciones farmacéuticas que contienen clavulanato potásico.
A continuación, se investiga la influencia de la humedad en la degradación térmica del clavulanato potásico mediante TGA-FT-IR.
Condiciones de la prueba
Se analizaron tres muestras de clavulanato potásico: la sustancia original y dos muestras adicionales, que se almacenaron en un recipiente abierto colocado sobre el agua en un contenedor de agua sellado. Una de las muestras del interior del contenedor de agua se analizó tras una semana de almacenamiento; la segunda, tras dos semanas.
Las tres muestras (sin tratamiento, después de una semana y después de dos semanas en atmósfera húmeda) se prepararon en crisoles de aluminio sellados.
Las mediciones TGA se realizaron con el TG 209 F1 Libra® bajo una atmósfera dinámica de nitrógeno (40 ml/min). Un dispositivo de perforación perforó automáticamente la tapa del crisol justo antes de la medición. Los gases desprendidos durante el calentamiento a 10 K/min hasta 600°C se transfirieron directamente a través de la línea de transferencia al espectrómetro FT-IR de Bruker Optics.
Resultados de las pruebas
La figura 2 muestra los cambios de masa del clavulanato potásico con y sin tratamiento de agua. En cuanto se inicia el calentamiento, se produce una pérdida de masa inicial.
La muestra almacenada durante una semana en agua presenta un escalón de pérdida de masa del 43%. en la muestra almacenada durante 2 semanas se produce una pérdida de masa del 58%. Para la muestra original, este escalón de pérdida de masa asciende al 1,8%.
Las figuras 3, 4 y 5 muestran una representación tridimensional de los espectros FT-IR de los gases liberados durante el calentamiento de las tres muestras diferentes.
Durante el primer paso de pérdida de masa del clavulanato de potasio sin tratamiento de agua, sólo puede detectarse la liberación de agua (véase NETZSCH application note 118/2018 [4]).
La figura 6 muestra el espectro FT-IR de los gases desprendidos a 119°C a partir de clavulanato potásico almacenado durante una semana en atmósfera húmeda. Además del espectro FT-IR típico del agua, las bandas entre 2200 cm-1 y 2400 cm-1 demuestran la presencia de dióxido de carbono. El paso de pérdida de masa del 43% resulta, por tanto, de una liberación solapada de agua yCO2, lo que indica el inicio de la Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición del clavulanato.
La misma conclusión puede extraerse del espectro a 119°C de la muestra almacenada durante dos semanas (figura 7).
En la muestra sin tratamiento de agua, la Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición comienza a 172°C (temperatura de inicio de la curva TGA) con la liberación únicamente deCO2 (figura 8).
Para las tres muestras, la Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición continúa con dos pasos adicionales, con pérdidas de masa del 42% y del 13% para la muestra sin almacenamiento, del 23% y del 9% para la muestra después de 1 semana de almacenamiento y del 16% y del 7% para el clavulanato de potasio almacenado durante 2 semanas.
El primero de estos pasos por encima de 200°C está asociado a la liberación de dióxido de carbono y monóxido de carbono. También puede detectarse la presencia de amoníaco, pero sólo en bajas concentraciones (figura 9). Cuanto mayor es la duración del tratamiento con agua, menor es la temperatura a la que se produce esta pérdida de masa, que comienza a 288°C para la muestra sin almacenamiento y a 254°C para el clavulanato de potasio almacenado durante 2 semanas en atmósfera húmeda.
El último paso de pérdida de masa, entre 380°C y 600°C aproximadamente, muestra una composición gaseosa similar: En el espectro FT-IR, el metano, el dióxido de carbono y el amoníaco aparecen uno junto al otro a 450°C (figura 10). Los resultados de las mediciones TGA-FT-IR de las tres muestras se recapitulan en la figura 11, incluidas las conclusiones extraídas del experimento de acoplamiento.
Conclusión
El clavulanato de potasio presenta una tendencia a la hidrólisis [3]. Para explorar las consecuencias de esta propiedad, se almacenó clavulanato de potasio durante diferentes periodos en una atmósfera húmeda. Mediante TGA se pueden reconocer diferencias en la hidrólisis. Las muestras almacenadas en atmósfera húmeda presentan sólo tres pasos de pérdida de masa, mientras que la muestra no tratada presenta cuatro pasos de pérdida de masa.
El acoplamiento TGA-FT-IR permite analizar los gases desprendidos durante el calentamiento de las muestras tratadas y no tratadas. Ilustra claramente que el primer paso de pérdida de masa de las muestras almacenadas en atmósfera húmeda no se debe únicamente a la liberación de agua, sino también a la deCO2. Este hecho ya apunta a la Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición de la sustancia. Como resultado del almacenamiento en una atmósfera húmeda, la temperatura de descomposición del clavulanato de potasio se desplaza a temperaturas más bajas. Esta puede ser la razón por la que se recomienda almacenar el clavulanato de potasio entre +2°C y +8°C [5]. Los siguientes pasos de pérdida de masa representan procesos similares en las tres muestras, ya que se liberan los mismos gases, independientemente del almacenamiento en una atmósfera húmeda.
La influencia de la humedad en el clavulanato potásico debe tenerse en cuenta a la hora de almacenar productos farmacéuticos en diferentes condiciones climáticas. Especialmente en países tropicales con humedades y temperaturas elevadas, debe garantizarse que la vida útil no se reduzca por descomposición durante el almacenamiento.