Introducere
Acidul clavulanic este un medicament inhibitor al β-lactamazei, care consolidează efectul unui antibiotic împotriva infecției. Administrat singur, este capabil doar de o activitate antibacteriană slabă împotriva majorității organismelor, dar administrat în asociere cu alte antibiotice ß-lactamice, previne inactivarea antibioticelor de către lactamaza microbiană [1].
Este utilizat în mod obișnuit ca sare de potasiu, clavulanat de potasiu, deoarece această substanță este mai stabilă și mai puțin higroscopică decât acidul clavulanic. Cu toate acestea, clavulanatul de potasiu este încă extrem de higroscopic și susceptibil la hidroliză dacă este depozitat într-un mediu umed [3]. Acest lucru face necesară alegerea cu atenție a condițiilor de depozitare. În plus, trebuie luat în considerare procentul de apă din componentele utilizate pentru formulările farmaceutice care conțin clavulanat de potasiu.
În cele ce urmează, influența umidității asupra degradării termice a clavulanatului de potasiu este investigată prin intermediul TGA-FT-IR.
Condiții de testare
Au fost testate trei probe de clavulanat de potasiu: substanța originală și două probe suplimentare, care au fost depozitate într-un vas deschis, plasat deasupra apei, într-un recipient de apă sigilat. Una dintre probele din interiorul recipientului cu apă a fost testată după o săptămână de depozitare; cea de-a doua a fost testată după două săptămâni.
Toate cele trei probe (fără tratament, după o săptămână și după două săptămâni într-o atmosferă umedă) au fost preparate în creuzete de aluminiu sigilate.
Măsurătorile TGA au fost efectuate cu TG 209 F1 Libra® sub o atmosferă dinamică de azot (40 ml/min). Un dispozitiv de perforare a perforat automat capacul creuzetului chiar înainte de măsurare. Gazele dezvoltate în timpul încălzirii la 10 K/min până la 600 °C au fost transferate direct prin linia de transfer în spectrometrul FT-IR de la Bruker Optics.
Rezultatele testelor
Figura 2 prezintă modificările de masă ale clavulanatului de potasiu cu și fără tratare cu apă. De îndată ce începe încălzirea, are loc o pierdere inițială de masă.
Proba depozitată timp de o săptămână în apă prezintă o pierdere de masă de 43%. proba depozitată timp de două săptămâni prezintă o pierdere de masă de 58%. Pentru proba originală, această pierdere de masă se ridică la 1,8%.
Figurile 3, 4 și 5 prezintă o reprezentare 3-D a spectrelor FT-IR ale gazelor eliberate în timpul încălzirii celor trei probe diferite.
În timpul primei etape de pierdere de masă a clavulanatului de potasiu fără tratare cu apă, poate fi detectată doar eliberarea de apă (a se vedea NETZSCH nota de aplicare 118/2018 [4]).
Figura 6 prezintă spectrul FT-IR al gazelor dezvoltate la 119 °C din clavulanatul de potasiu depozitat timp de o săptămână într-o atmosferă umedă. În plus față de spectrul FT-IR tipic al apei, benzile dintre 2200 cm-1 și 2400 cm-1 dovedesc prezența dioxidului de carbon. Prin urmare, pasul de pierdere de masă de 43 % rezultă dintr-o eliberare suprapusă de apă șiCO2, indicând începutul descompunerii clavulanatului.
Aceeași concluzie poate fi trasă din spectrul la 119°C al probei depozitate timp de două săptămâni (figura 7).
În cazul probei fără tratare cu apă, descompunerea începe la 172°C (temperatura de debut a curbei TGA) cu eliberarea exclusivă deCO2 (figura 8).
Pentru toate cele trei probe, descompunerea continuă cu două etape suplimentare, cu pierderi de masă de 42% și 13% pentru proba fără depozitare, 23% și 9% pentru proba după o săptămână de depozitare și 16% și 7% pentru clavulanatul de potasiu depozitat timp de 2 săptămâni.
Prima dintre aceste etape de peste 200°C este asociată cu eliberarea de dioxid de carbon și monoxid de carbon. Prezența amoniacului poate fi, de asemenea, detectată, dar numai în concentrații scăzute (figura 9). Cu cât durata tratamentului cu apă este mai lungă, cu atât temperatura la care are loc această pierdere de masă este mai scăzută, începând de la 288°C pentru proba fără depozitare și de la 254°C pentru clavulanatul de potasiu depozitat timp de 2 săptămâni într-o atmosferă umedă.
Ultima etapă de pierdere de masă, între aproximativ 380°C și 600°C, prezintă o compoziție similară a gazelor: În spectrul FT-IR, metanul, dioxidul de carbon și amoniacul apar unul lângă celălalt la 450°C (figura 10). Rezultatele măsurătorilor TGA-FT-IR pe cele trei probe sunt recapitulate în figura 11, inclusiv concluziile trase din experimentul de cuplare.
Concluzie
Clavulanatul de potasiu prezintă o tendință de hidroliză [3]. Pentru a explora consecințele acestei proprietăți, clavulanatul de potasiu a fost depozitat pentru diferite perioade într-o atmosferă umedă. Prin intermediul TGA, pot fi recunoscute diferențele de hidroliză. Probele depozitate într-o atmosferă umedă prezintă doar trei etape de pierdere de masă, în timp ce proba netratată prezintă patru etape de pierdere de masă.
Cuplarea TGA-FT-IR permite analiza gazelor dezvoltate în timpul încălzirii probelor tratate și netratate. Aceasta ilustrează în mod clar faptul că prima etapă de pierdere de masă a probelor stocate într-o atmosferă umedă nu se datorează numai eliberării de apă, ci și celei deCO2. Acest fapt indică deja o Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere a substanței. Ca urmare a depozitării într-o atmosferă umedă, temperatura de Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere a clavulanatului de potasiu se deplasează la temperaturi mai scăzute. Acesta poate fi motivul pentru care se recomandă ca clavulanatul de potasiu să fie depozitat între +2°C și +8°C [5]. Etapele ulterioare de pierdere de masă reprezintă procese similare în toate cele trei probe, deoarece sunt eliberate aceleași gaze - indiferent de depozitarea într-o atmosferă umedă.
Influența umidității asupra clavulanatului de potasiu trebuie luată în considerare la depozitarea produselor farmaceutice în diferite condiții climatice. În special în țările tropicale cu umidități și temperaturi ridicate, trebuie să se asigure că termenul de valabilitate nu este redus prin Reacția de descompunereO reacție de descompunere este o reacție indusă termic a unui compus chimic care formează produse solide și/sau gazoase. descompunere în timpul depozitării.