はじめに
クラブラン酸はβ-ラクタマーゼ阻害薬であり、感染症に対する抗生物質の効果を増強する。単独投与ではほとんどの菌に対して弱い抗菌活性しか示さないが、他のβ-ラクタム系抗生物質と併用することで、微生物ラクタマーゼによる抗生物質の不活化を防ぐことができる[1]。
この物質は、クラブラン酸よりも安定で吸湿性が低いため、一般的にはカリウム塩であるクラブラン酸カリウムとして使用される。しかし、クラブラン酸カリウムは依然として非常に吸湿性が高く、湿度の高い環境で保管すると加水分解を受けやすい [3]。このため、保管条件を慎重に選ぶ必要がある。さらに、クラブラン酸カリウムを含む医薬製剤に使用される成分中の水の割合も考慮しなければならない。
以下では、TGA-FT-IRを用いて、湿度がクラブラン酸カリウムの熱分解に及ぼす影響について検討する。
テスト条件
クラブラン酸カリウムの3つの試料が試験された：元の物質と、密閉された水容器の水面上に置かれた開放容器に保管された2つの追加試料。水容器内の試料のうち1つは保管1週間後に、もう1つは2週間後に試験した。
3つの試料（処理なし、1週間後、湿度雰囲気下での2週間後）はすべて、密閉アルミニウムるつぼに入れて調製した。
TGA測定は、TG 209F1 Libra® を用い、動的窒素雰囲気下（40ml/min）で行った。測定直前に、穿孔装置が自動的にるつぼの蓋を穿孔した。10K/minで600℃まで加熱する間に発生したガスは、トランスファーラインを経由してBruker Optics社のFT-IR分光計に直接送られた。
テスト結果
図2は、水処理の有無によるクラブラン酸カリウムの質量変化を示している。加熱を開始するとすぐに、初期の質量減少が起こる。
水中で1週間保存した試料では、43%の質量減少が見られる。2週間保存した試料では58％の質量損失が生じた。元の試料では、この質量損失は1.8%に相当します。
図3、4、5は、3つの異なる試料の加熱中に放出されたガスのFT-IRスペクトルの3D表示です。
水処理なしのクラブラン酸カリウムの最初の質量減少ステップでは、水の放出のみが検出されます（NETZSCH application note 118/2018 [4]を参照）。
図6は、湿度の高い雰囲気で1週間保存したクラブラン酸カリウムから119℃で発生したガスのFT-IRスペクトルである。一般的な水のFT-IRスペクトルに加え、2200cm-1と2400cm-1の間のバンドが二酸化炭素の存在を証明している。したがって、43％の質量減少ステップは、水と二酸化炭素の重複放出によるものであり、クラブラン酸塩の分解が始まったことを示している。
同じ結論は、2週間保存した試料の119℃におけるスペクトルからも導き出せる（図7）。
水処理なしの試料では、172℃（TGA曲線のオンセット温度）で分解が始まり、CO2のみが放出される（図8）。
3つの試料とも、分解はさらに2つの段階を経て続き、質量損失は、保存なしの試料で42％と13％、1週間保存後の試料で23％と9％、2週間保存したクラブラン酸カリウムで16％と7％であった。
200℃以上のこれらのステップの最初のステップは、二酸化炭素と一酸化炭素の放出に関連している。アンモニアの存在も検出されるが、低濃度である（図9）。水処理の合計時間が長ければ長いほど、この質量減少が起こる温度は低くなり、保存していない試料では288℃から、湿度の高い雰囲気で2週間保存したクラブラン酸カリウムでは254℃から始まります。
最後の質量減少ステップである約380℃から600℃の間でも、同様のガス組成を示している：FT-IRスペクトルでは、メタン、二酸化炭素、アンモニアが450℃で隣り合っている（図10）。3つの試料のTGA-FT-IR測定結果は、カップリング実験から得られた結論も含めて図11にまとめた。
結論
クラブラン酸カリウムは加水分解傾向を示す [3]。この特性の結果を調べるため、クラブラン酸カリウムを湿度の高い雰囲気でさまざまな期間保存した。TGAによって、加水分解における差異を認識することができる。高湿度雰囲気で保存した試料は3段階の質量減少しか示さなかったのに対し、未処理の試料は4段階の質量減少を示した。
TGA-FT-IRカップリングにより、処理試料と未処理試料の加熱中に発生するガスの分析が可能になった。この結果から、湿度の高い雰囲気で保管された試料の最初の質量減少ステップは、水の放出だけによるものではなく、CO2の放出によるものであることが明らかである。この事実は、すでに物質の分解を示唆している。高湿度雰囲気での保存の結果、クラブラン酸カリウムの分解温度は低温に移行する。これが、クラブラン酸カリウムを+2℃～+8℃で保管することが推奨されている理由であろう[5]。湿度の高い雰囲気での保管に関係なく、同じガスが放出されるため、その後の質量減少の段階は、3つの試料すべてにおいて同様の過程を示している。
異なる気候条件下で医薬品を保管する場合、湿気がクラブラン酸カリウムに与える影響を考慮しなければならない。特に湿度と温度の高い熱帯諸国では、保存中の分解によって保存期間が短くならないようにしなければならない。