Введение
Клавулановая кислота - это препарат-ингибитор β-лактамаз, усиливающий действие антибиотика против инфекции. Применяемая самостоятельно, она обладает лишь слабой антибактериальной активностью в отношении большинства организмов, но в комбинации с другими ß-лактамными антибиотиками предотвращает инактивацию антибиотика микробной лактамазой [1].
Обычно он используется в виде калийной соли, клавуланата калия, поскольку это вещество более стабильно и менее гигроскопично, чем клавулановая кислота. Однако клавуланат калия по-прежнему чрезвычайно гигроскопичен и подвержен гидролизу при хранении во влажной среде [3]. Поэтому необходимо тщательно выбирать условия хранения. Кроме того, необходимо учитывать процентное содержание воды в компонентах, используемых для изготовления фармацевтических препаратов, содержащих клавуланат калия.
Далее влияние влажности на термическую деструкцию клавуланата калия исследуется с помощью ТГА-ФТ-ИК.
Условия испытаний
Были протестированы три образца клавуланата калия: исходное вещество и два дополнительных образца, которые хранились в открытом сосуде, помещенном над водой в герметичный контейнер с водой. Один образец из контейнера с водой был протестирован через неделю хранения, второй - через две недели.
Все три образца (без обработки, через одну неделю и через две недели во влажной атмосфере) были приготовлены в герметичных алюминиевых тиглях.
Измерения ТГА проводились на приборе TG 209 F1 Libra® в динамической атмосфере азота (40 мл/мин). Прокалывающее устройство автоматически прокалывало крышку тигля непосредственно перед измерением. Газы, выделяющиеся при нагревании со скоростью 10 К/мин до 600°C, непосредственно передавались по линии передачи в ИК-Фурье спектрометр компании Bruker Optics.
Результаты испытаний
На рисунке 2 показано изменение массы клавуланата калия с обработкой водой и без нее. Как только начинается нагревание, происходит первоначальная потеря массы.
Образец, хранившийся в течение одной недели в воде, имеет шаг потери массы 43 %. в образце, хранившемся 2 недели, потеря массы составляет 58 %. Для исходного образца этот шаг потери массы составляет 1,8 %.
На рисунках 3, 4 и 5 представлены трехмерные ИК-Фурье спектры газов, выделяющихся при нагревании трех различных образцов.
Во время первого этапа потери массы клавуланата калия без обработки водой можно обнаружить только выделение воды (см. NETZSCH application note 118/2018 [4]).
На рисунке 6 показан ИК-Фурье спектр газов, выделяющихся при 119°C из клавуланата калия, хранившегося в течение одной недели во влажной атмосфере. Помимо типичного ИК-Фурье спектра воды, полосы между 2200 см-1 и 2400 см-1 подтверждают присутствие углекислого газа. Таким образом, шаг потери массы в 43 % является результатом перекрывающегося выделения воды иCO2, что указывает на начало разложения клавуланата.
Тот же вывод можно сделать на основании спектра при 119°C образца, хранившегося в течение двух недель (рис. 7).
В образце без обработки водой разложение начинается при 172°C (температура начала кривой ТГА) с выделением исключительноCO2 (рис. 8).
Для всех трех образцов разложение продолжается с двумя дополнительными этапами, при этом потери массы составляют 42% и 13% для образца без хранения, 23% и 9% для образца после 1-недельного хранения и 16% и 7% для клавуланата калия, хранившегося в течение 2 недель.
Первая из этих стадий при температуре выше 200°C связана с выделением диоксида и монооксида углерода. Присутствие аммиака также может быть обнаружено, но только в низких концентрациях (рис. 9). Чем дольше длится обработка водой, тем ниже температура, при которой происходит потеря массы, начиная с 288°C для образца без хранения и 254°C для клавуланата калия, хранившегося в течение 2 недель во влажной атмосфере.
Последняя ступень потери массы, между примерно 380°C и 600°C, демонстрирует аналогичный состав газа: В ИК-Фурье спектре метан, диоксид углерода и аммиак находятся рядом друг с другом при 450°C (рис. 10). Результаты измерений ТГА-ФТ-ИК для трех образцов представлены на рисунке 11, включая выводы, сделанные на основе эксперимента по соединению.
Заключение
Клавуланат калия проявляет склонность к гидролизу [3]. Чтобы изучить последствия этого свойства, клавуланат калия хранился в течение различных периодов времени во влажной атмосфере. С помощью ТГА можно выявить различия в гидролизе. Образцы, хранившиеся во влажной атмосфере, демонстрируют только три ступени потери массы, в то время как необработанный образец демонстрирует четыре ступени потери массы.
Сопряжение TGA-FT-IR позволяет анализировать газы, выделяющиеся при нагревании обработанных и необработанных образцов. Это наглядно показывает, что первый этап потери массы образцов, хранившихся во влажной атмосфере, связан не только с выделением воды, но и с выделениемCO2. Этот факт уже указывает на разложение вещества. В результате хранения во влажной атмосфере температура разложения клавуланата калия смещается в сторону более низких температур. Это может быть причиной того, что клавуланат калия рекомендуется хранить при температуре от +2 до +8 °C [5]. Последующие этапы потери массы представляют собой схожие процессы во всех трех образцах, поскольку выделяются одни и те же газы - независимо от хранения во влажной атмосфере.
Влияние влаги на клавуланат калия необходимо учитывать при хранении лекарственных средств в различных климатических условиях. Особенно в тропических странах с высокой влажностью и температурой необходимо следить за тем, чтобы срок годности не сокращался из-за разложения в процессе хранения.