
23.02.2023 by Prof. Dr. Michael Gasik (Aalto University Helsinki, Finland)
생체 재료에 대한 DMA: 보이지 않는 것을 보기!
Dr. 마이클 가식 (핀란드 헬싱키 알토 대학교)
현재 다양한 임플란트, 특히 정형외과 및 치과용 임플란트에 사용할 수 있는 생체 재료 유형이 많이 있습니다. 금속 합금, 세라믹 및 복합 재료는 살아있는 세포가 있든 없든 사용됩니다. 새로운 조직의 형성을 지원하고 촉진하기 위해 조직 공학 응용 분야에 사용되는 다양한 스캐폴드의 응용 분야가 증가하고 있으며, 이들 중 상당수가 3D(바이오) 프린팅으로 제작되고 있습니다. 생체 조직 재생은 가장 까다로운 과제 중 하나로 알려져 있으며, 생체 내 거동을 모방하는 올바른 생체 역학적 특성[1]을 가진 생체 재료 구조가 필요합니다[2]. 적절한 생체 재료는 신체가 손상된 조직을 재건하고 관련 통증과 치유 시간을 최소화하는 데 도움이 됩니다[3].
마이클 가식 교수(핀란드 헬싱키 알토대학교)의 이 글은 생체 재료와 의료 기기의 특성 분석 및 개선에 사용되는 동역학 분석 기법(DMA)인 BEST(생체재료 강화 시뮬레이션 테스트)의 새로운 적용 사례를 보여줍니다. 이 방법은 기존의 고전적인 점탄성 분석을 뛰어넘는 새로운 방법입니다.

핀란드 알토 대학교의 마이클 가식 교수(화학 및 야금 공학부)는 1985년부터 열 분석 분야에서 일하기 시작했으며, 거의 같은 기간 동안 NETZSCH-Gerätebau GmbH와 협력해 왔습니다.
그는 고온 응용 분야와 수소 기술을 위한 재료에 중점을 두고 있습니다. 2000년부터는 생체 재료, 의료 기기 및 재생 의학 응용 분야에서 활발히 활동하고 있습니다. 2019년에는 유럽 정형외과 연구 학회 홍보대사로 임명되었습니다.
마이클 가식 교수는 Seqvera사의 공동 창립자이자 NETZSCH DMA 장비에 최초로 구현된 BEST 방법인 생체 재료 강화 시뮬레이션 테스트의 발명가입니다.
마이클 가식 교수의 연구 활동의 초점은 생체 재료의 기계적 특성을 측정하는 것입니다. 이러한 맥락에서 그는 NETZSCH DMA 242 Artemis로 생성된 DMA 데이터를 이러한 재료의 특성을 파악하기 위한 추가 계산의 기초로 사용합니다. 그의 접근 방식에 대해 자세히 알아보세요:
도전 과제
생체 재료의 모양, 디자인, 표면 상태는 물론 임플란트의 기하학적 구조와 다양한 조직의 품질 및 위치에 대한 적합성에 관한 수많은 연구가 이미 수행되었고 임상 데이터가 수집되었습니다. 겉보기에는 동일해 보이지만 서로 다른 출처에서 유래한 이식 재료에 대해서도 상당한 차이가 보고되었습니다[4]. 뼈와 연조직의 생체역학적 특성화는 금속, 세라믹, 폴리머 재료보다 더 까다로운 문제입니다. 공개된 데이터 세트는 종종 비교 가능한 측정 프로토콜과 조건을 기반으로 하지 않기 때문에 일관성이 부족합니다. 이러한 데이터의 일반화는 간단하고 견고하며 관련성 있는 정보를 제공하는 데 있어 매우 어렵거나 거의 불가능합니다.
생체역학적 특성 분석의 경우, 일반적으로 물질을 탄성 또는 점탄성 물질의 일종으로 가정하여 그 특성을 개별 수치(일반적으로 "탄성 계수"라고 함)로 근사화하는 방식으로 되돌아갑니다. small 그러나 이는 변형이 매우 심한 선형 탄성 물질에만 적합하며, NPL 가이드라인[5]에는 탄성 계수를 계산하는 9가지 방법이 나열되어 있어 서로 다른 값을 도출할 수 있습니다. 대부분의 생체 재료와 조직은 탄성이 없는 것이 분명하므로 데이터를 인위적으로 고정된 수치로 축소하려는 것은 지나치게 단순화시킨 것입니다: 예를 들어, 0.1에서 680MPa에 이르는 '점막의 탄성 계수'를 여러 출처를 통해 알면 어떤 이점이 있을까요?
안타깝게도 관성 효과(고주파수) 또는 기기 한계(저주파수)와 관련된 문제는 공개된 테스트 프로토콜에 항상 충분히 문서화되어 있지 않습니다. 기기 관성이 제거되더라도 시료 자체는 항상 유한 관성을 가지므로 운동량 확산, 점탄성 파, 2차 흐름으로 인한 인공물이 발생할 수 있으며, 이 모든 것이 균질하고 선형적인 변형이라는 가정을 위반할 수 있습니다[6]. 보다 정교한 모델에는 상당한 수의 인공 피팅 매개변수가 있으며, 기존 표준, 프로토콜 및 임시 테스트 방법 내에서 이러한 테스트를 수행하는 데는 실험적으로 큰 어려움이 있습니다[7].
3D 바이오프린팅과 같은 공정에서는 바이오잉크의 특성 제어, 흐름 및 세포의 생존력에 미치는 영향 관리, 프린팅 후 및 이식 시 구조물의 최적의 생체물리학적 특성 보장 등 극복해야 할 몇 가지 과제가 있습니다 [8]. 3D 미세 환경에서 더 높은 해상도와 속도 제어가 필요하며, 공간과 시간 범위 내에서 기계적 및 수송 특성의 최적 조합을 달성해야 하며, 이는 특히 확산이 제한된 혈관 형성을 위해 필요합니다. 새로운 의료기기 규정(2017/745)은 적절한 기계적 평가를 수행해야 하며, 그 결과 보건 기술 평가 규정(2021/2282)을 준수해야 한다고 요구합니다.
안타깝게도 다양한 생체물리학적 테스트 방법은 다소 다른 결과를 산출하며, 현실적이고 실제적인 특성을 얻는 것은 쉽지 않습니다. 불균일한 접촉, 위상 상태, 관성 및 탄성 불안정성 효과, 부적절하게 가정된 모델과의 적합성, 변형 정의의 한계, 적절한 하중 이력 평가의 부족 등 여러 가지 이유가 있을 수 있습니다. 따라서 단순히 특정 수치를 생성하는 것이 아니라 생체 재료의 거동과 공정에서의 성능을 모두 정량화할 수 있는 견고한 접근 방식을 갖추는 것이 매우 중요합니다.
최고의 개념
이러한 문제를 해결하기 위해 특허받은 BEST 방법(생체 재료 강화 시뮬레이션 테스트)을 개발했습니다. 하이드로젤, 3D 프린팅 구조물, 제어 약물 전달 등 다양한 경질 및 연질 생체 재료에 적용할 수 있습니다. BEST 솔루션은 특히 부적절하고 단편적인 테스트로 인해 발생하는 문제를 대상으로 하며, "자극을 가하기 전에는 시료에 반응이 없었다"는 근본적인 인과관계 원칙에 기반한 통합적 접근 방식을 기반으로 합니다
BEST는 DMA 환경에서 필요한 일관된 자극을 사용하여 통제된 조건에서 수행됩니다. 시간, 위상 및 자극 영역에서 시료의 특성 변화를 평가합니다[9]. 후처리 과정에서 BEST는 데이터를 통합하고, 시료의 이력을 복잡하게 만들고, 알려지지 않은 값을 추출하며, 사용자가 재료 모델을 select 입력하지 않아도 됩니다(데이터 분석은 본질적으로 모델 없이 이루어집니다). 독점적인 양자 회귀 알고리즘으로 얻은 불변 파라미터는 시료 이력을 통합하여 생체 재료의 개발 위치와 방향을 보여줍니다[10].
핵심적인 BEST 기능은 일반적으로 사용자가 탐색하지 않는 DMA 데이터의 불변 처리입니다. 이 새로운 방법은 많은 모델에서 조직 특성의 선형성에 대한 일반적인 한계, 즉 선형 점탄성에 사용되는 푸리에 변환에서 일반적으로 유지되지 않는 스케일링 특성(동질성)과 중첩 특성(가산성)을 극복합니다.
따라서 BEST는 올바른 테스트 프로토콜을 적용하고 부등식 방법을 사용하여 단일 시편/테스트에서 파라미터를 추출하므로 복잡한 수학(복잡한 계수 필요 없음)이나 선형성 가정 없이도 높은 출력 데이터를 얻을 수 있으며, 다른 유변학 데이터도 값을 잃지 않는 방식으로 재처리할 수 있습니다.
DMA 적용 예시
여기에 표시된 예에서는 가정된 모델을 사용하지 않고 3D 바이오프린팅용 아크릴 하이드로젤의 특성을 특성화하기 위해 NETZSCH DMA 242 Artemis®로 수행한 측정을 기반으로 위에 설명된 방법을 적용했습니다. 젤을 29G 바늘이 달린 1mL 주사기에 넣고 일반적으로 굽힘에 사용되는 맞춤형 DMA 샘플 홀더에 설치한 후 25°C에서 단계적 크리프 모드로 테스트했습니다.
그림 1은 지정된 바늘 노즐을 통해 압출된 젤 양(µL)에 대한 실험 데이터를 국부 압력(kPa)에 따라 정규화한 것입니다. 이 데이터는 시간과 가해진 압력에 따른 흐름 동역학의 비선형성을 명확하게 보여주며, 이러한 종속성을 설명할 수 있는 재료 모델을 select 하는 간단한 방법은 없습니다.
이 데이터에서 BEST 방법은 이러한 주입 조건에서 겔의 점성 강성에 대한 시간 불변 값과 메모리 값을 추출했습니다[9,10](그림 2). 여기서 곡선은 거의 선형이며, 선의 기울기는 모든 가해진 압력(kPa 단위)에 대해 거의 일정합니다. 이는 겔이 뉴턴이 아닌 거동을 보이지만 모델 불변값 측면에서 선형적이라는 것을 의미합니다. 또한 적용된 압력에 따라 수치 값이 비단조적인 방식으로 변화하는 것을 볼 수 있으며, 이는 흐름에 영향을 미치는 다른 제한 현상이 있을 수 있음을 나타냅니다. 흐름 발달의 효과를 확인하기 위해 메모리 값 대 가해진 압력의 플롯을 그림 3에 표시했습니다. 이 지도는 메모리 값이 유니티보다 훨씬 낮은 저압에서 주사기의 젤이 마찰, 흐름 저항 및 미끄럼 방지 효과에 직면한다는 것을 보여줍니다. 약 65kPa(시작점) 이후에는 이러한 값이 상승하여 젤이 더 발달된 흐름을 달성한다는 신호를 보냅니다.


제시된 방법은 잉크 유변학 파라미터를 별도로 결정할 필요 없이 노즐, 형상, 압력, 시간 및 기타 공정 조건에 따라 불변 값을 결정하고 이를 3D 바이오 프린팅 공정의 모델링 없이 예측에 사용할 수 있습니다. BEST 방법은 3D 프린팅 공정의 추가 예측 모델링을 위한 "직접" 데이터를 생성하고 3D 프린팅된 조직 및 구조물의 특성 분석에도 동일한 철학을 적용합니다.

요약
개발된 접근 방식은 재료의 "보이지 않는" 특징과 자극 및 환경과의 상호 작용을 "볼 수 있는" 기능을 보여줍니다. 이러한 방식으로 동적-기계 분석 (DMA)은 탄성 계수 및 손실 탄젠트보다 훨씬 더 많은 정보를 제공할 수 있습니다. BEST 프로세싱을 사용하면 다양한 목적으로 많은 판독값을 얻을 수 있습니다(경우에 따라 단일 시편 또는 테스트에서도). 예를 들어, 한 번의 실험으로 총탄성계수, 특성 데보라 시간, 크리핑 순응도, 유효 유체 확산도 및 투과성/투자율, 동역학에서 유체 흐름에 대한 등가 채널 크기, 재료 메모리 값, 팽창 압력 등을 얻을 수 있습니다. 또한 BEST 애플리케이션은 모델이 필요 없고 피팅 파라미터가 필요하지 않으며 이미 생성된 테스트 데이터에도 적용할 수 있기 때문에 생체 재료뿐만 아니라 다양한 분야에 활용할 수 있습니다.
문헌:
[1] Hubbell J.A. Nature Biotechnol. 13 (1995) 565-576.
[2] Gasik M. Sci. Techn. Adv. 18 (2017) 550-562.
[3] 정 C., 버딕 J.A. Adv. 약물 전달 Rev. 60 (2008) 243-262.
[4] 가스식 M., 램버트 F., 바세비치 M., Materials 14 (2021) 2845.
[5] Lord J.D., Morrell R. 측정 모범 사례 가이드 번호 98영국 NPL 테딩턴 (2006)
[6] Ewoldt R.H., Johnston M.T., Caretta L.M. In: 생물학적 시스템의 복잡한 유체독일 스프링거 (2015).
[7] Vrana N.E., Knopf-Marques H., Barthes J. (Eds.) 장기 및 조직 재생을 위한 생체 재료woodhead Publ. UK (2020).
[8] 잠 말라마다카 U., 타파 K. J. 기능. Biomater. 9 (2018) 22
[9] 가스식 M., 빌로츠키 Y. 특허 미국 10379106 B2 (2019).
[10] Gasik M.특허 미국 10809171 B2 (2020).
연락처:
마이클 가식 교수, 과학 박사
Terkko Health Hub, Building 14
헬싱키 대학 중앙병원 지역
Haartmaninkatu 4, FIN-00290 헬싱키
www.seqvera.com
이 기사와 그의 연구 작업에 대한 통찰력을 제공해주신 마이클 가식 교수님께 감사드립니다.