Giriş
Klavulanik asit, bir antibiyotiğin enfeksiyona karşı etkisini güçlendiren β-laktamaz inhibitörü bir ilaçtır. Tek başına uygulandığında, çoğu organizmaya karşı yalnızca zayıf antibakteriyel aktivite gösterebilir, ancak diğer ß-laktam antibiyotiklerle birlikte verildiğinde, mikrobiyal laktamaz tarafından antibiyotik inaktivasyonunu önler [1].
Yaygın olarak potasyum tuzu, potasyum klavulanat olarak kullanılır, çünkü bu madde klavulanik asitten daha kararlı ve daha az higroskopiktir. Bununla birlikte, potasyum klavulanat hala aşırı derecede higroskopiktir ve nemli bir ortamda saklanırsa hidrolize yatkındır [3]. Bu da saklama koşullarının dikkatle seçilmesini gerekli kılmaktadır. Ayrıca, potasyum klavulanat içeren farmasötik formülasyonlar için kullanılan bileşenlerdeki su yüzdesi de dikkate alınmalıdır.
Aşağıda, nemin potasyum klavulanatın termal bozunması üzerindeki etkisi TGA-FT-IR aracılığıyla incelenmiştir.
Test Koşulları
Üç potasyum klavulanat numunesi test edilmiştir: orijinal madde ve kapalı bir su kabında suyun üzerine yerleştirilmiş açık bir kapta saklanan iki ilave numune. Su kabının içinden alınan numunelerden biri bir haftalık depolamadan sonra test edilmiştir; ikincisi ise iki hafta sonra test edilmiştir.
Her üç numune de (işlem görmeden, bir hafta sonra ve iki hafta sonra nemli bir atmosferde) sızdırmaz alüminyum krozelerde hazırlanmıştır.
TGA ölçümleri TG 209 F1 Libra® ile dinamik bir azot atmosferi (40 ml/dak) altında gerçekleştirilmiştir. Bir delme cihazı ölçümden hemen önce kroze kapağını otomatik olarak delmiştir. 10K/dk'da 600°C'ye ısıtma sırasında ortaya çıkan gazlar, transfer hattı üzerinden doğrudan Bruker Optics'in FT-IR spektrometresine aktarılmıştır.
Test Sonuçları
Şekil 2'de potasyum klavulanatın su ile muamele edilmiş ve edilmemiş haldeki kütle değişimleri gösterilmektedir. Isıtma başlar başlamaz, başlangıçta bir kütle kaybı meydana gelir.
Bir hafta boyunca suda depolanan numune %43'lük bir kütle kaybı adımı sergilemektedir. 2 haftalık depolama ile numunede %58 kütle kaybı meydana gelir. Orijinal numune için bu kütle kaybı adımı %1,8'dir.
Şekil 3, 4 ve 5, üç farklı numunenin ısıtılması sırasında açığa çıkan gazların FT-IR spektrumlarının 3 boyutlu gösterimini göstermektedir.
Potasyum klavulanatın su arıtımı olmadan ilk kütle kaybı adımı sırasında sadece su salınımı tespit edilebilir (bkz. NETZSCH uygulama notu 118/2018 [4]).
Şekil 6, nemli bir atmosferde bir hafta boyunca depolanan potasyum klavulanattan 119°C'de evrilen gazların FT-IR spektrumunu göstermektedir. Tipik FT-IR su spektrumuna ek olarak, 2200 cm-1 ve 2400 cm-1 arasındaki bantlar karbondioksitin varlığını kanıtlamaktadır. Dolayısıyla %43'lük kütle kaybı adımı, klavulanat ayrışmasının başladığını gösteren üst üste binen su veCO2 salınımından kaynaklanmaktadır.
Aynı sonuç, iki hafta boyunca saklanan numunenin 119°C'deki spektrumundan da çıkarılabilir (Şekil 7).
Su ile muamele edilmeyen numunede Ayrışma reaksiyonuBir ayrışma reaksiyonu, katı ve/veya gaz ürünler oluşturan kimyasal bir bileşiğin termal olarak indüklenen bir reaksiyonudur. ayrışma 172°C'de (TGA eğrisinin başlangıç sıcaklığı) yalnızcaCO2 salınımı ile başlar (Şekil 8).
Her üç numune için de Ayrışma reaksiyonuBir ayrışma reaksiyonu, katı ve/veya gaz ürünler oluşturan kimyasal bir bileşiğin termal olarak indüklenen bir reaksiyonudur. ayrışma iki ek adımla devam eder; kütle kayıpları depolamasız numune için %42 ve %13, 1 haftalık depolamadan sonra numune için %23 ve %9 ve 2 hafta depolanan potasyum klavulanat için %16 ve %7'dir.
200°C'nin üzerindeki bu adımlardan ilki karbon dioksit ve karbon monoksit salınımı ile ilişkilidir. Amonyak varlığı da tespit edilebilir, ancak sadece düşük konsantrasyonlarda (Şekil 9). Su arıtma süresi uzadıkça, bu kütle kaybının meydana geldiği sıcaklık düşer; depolamasız numune için 288°C'de ve nemli bir atmosferde 2 hafta boyunca depolanan potasyum klavulanat için 254°C'de başlar.
Yaklaşık 380°C ile 600°C arasındaki son kütle kaybı adımı benzer bir gaz bileşimi gösterir: FT-IR spektrumunda metan, karbondioksit ve amonyak 450°C'de yan yana görülür (şekil 10). Üç numune üzerindeki TGA-FT-IR ölçümlerinin sonuçları, birleştirme deneyinden elde edilen sonuçlar da dahil olmak üzere şekil 11'de özetlenmiştir.
Sonuç
Potasyum klavulanat hidroliz eğilimi gösterir [3]. Bu özelliğin sonuçlarını araştırmak için, potasyum klavulanat nemli bir atmosferde farklı süreler boyunca depolanmıştır. TGA aracılığıyla, hidrolizdeki farklılıklar tanınabilir. Nemli bir atmosferde saklanan numuneler sadece üç kütle kaybı adımı sergilerken, işlenmemiş numune dört kütle kaybı adımı sergilemektedir.
TGA-FT-IR eşleşmesi, işlenmiş ve işlenmemiş numunelerin ısıtılması sırasında ortaya çıkan gazların analiz edilmesini sağlar. Nemli bir atmosferde depolanan numunelerin ilk kütle kaybı adımının yalnızca su salınımından değil, aynı zamandaCO2 salınımından da kaynaklandığını açıkça göstermektedir. Bu gerçek zaten maddenin ayrışmasına işaret etmektedir. Nemli bir atmosferde depolamanın bir sonucu olarak, potasyum klavulanatın Ayrışma reaksiyonuBir ayrışma reaksiyonu, katı ve/veya gaz ürünler oluşturan kimyasal bir bileşiğin termal olarak indüklenen bir reaksiyonudur. ayrışma sıcaklığı daha düşük sıcaklıklara kayar. Potasyum klavulanatın +2°C ile +8°C arasında depolanmasının tavsiye edilmesinin nedeni bu olabilir [5]. Sonraki kütle kaybı adımları, nemli bir atmosferde depolamadan bağımsız olarak aynı gazlar açığa çıktığı için her üç numunede de benzer süreçleri temsil etmektedir.
İlaçlar farklı iklim koşulları altında depolanırken nemin potasyum klavulanat üzerindeki etkisi dikkate alınmalıdır. Özellikle yüksek nem ve sıcaklığa sahip tropikal ülkelerde, depolama sırasında bozunma nedeniyle raf ömrünün azalmaması sağlanmalıdır.