Introdução
A lactose é um açúcar presente no leite de mamíferos. Ela é usada com frequência no setor farmacêutico, onde serve como aglutinante e enchimento para preencher o tamanho de comprimidos e cápsulas e como diluente em formulações de inalação de pó seco. A lactose existe em diferentes formas, cada uma com suas próprias propriedades específicas. Por exemplo, a lactose amorfa tem boas propriedades de compressão, mas é menos estável do que a lactose cristalina devido à sua alta higroscopicidade. Até mesmo os dois isômeros da forma cristalina (chamados de α e β-lactose) têm propriedades muito diferentes. A α-lactose é normalmente encontrada como um monohidrato e difere da forma β, por exemplo, na solubilidade [1]. A lactose seca por pulverização combina dois tipos de lactose: É uma matriz de lactose amorfa na qual estão incorporados cristais de α-lactose monoidratada.
As propriedades da lactose dependem muito de seu estado químico: amorfo, α ou β-cristalino. Consequentemente, o uso da lactose para uma aplicação específica envolve sua identificação precisa. A seguir, mostraremos como os métodos de análise térmica fáceis de usar permitem a caracterização de excipientes farmacêuticos como a lactose.
Identificação para controle de qualidade - DSC detectaFases cristalinas e/ou amorfas
A DSC (calorimetria de varredura diferencial) é um método frequentemente usado para controle de qualidade porque combina a facilidade de manuseio com a capacidade de avaliar automaticamente as curvas de medição, pelo menos para os usuários de DSC do site NETZSCH.
A Figura 1 mostra uma curva típica de DSC de α-lactose monoidratada. No início da medição, o material contém uma molécula para uma molécula de água. O pico detectado a 146°C (temperatura de pico) é devido à desidratação da amostra. Aqui, a água ligada ao cristal evapora. Após esse processo, a lactose está em uma forma anidratada. Esse anidrato derrete a 216°C (temperatura de pico).
A Figura 2 compara as curvas DSC da α-lactose monoidratada (que é 100% cristalina) com as curvas de uma nova lactose seca por pulverização e de uma lactose seca por pulverização vencida. O pico de evaporação de água típico da desidratação da α-lactose monoidratada, bem como o pico de Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). fusão da lactose anidratada, foram detectados nos três materiais. As diferenças nas entalpias de desidratação destacam as diferenças nos produtos.
- A entalpia de desidratação é maior para a lactose cristalina do que para a lactose seca por pulverização (157 J/g vs. 126 J/g). Isso ocorre porque a lactose seca por pulverização contém aproximadamente 10% de fase amorfa. A entalpia é calculada em relação à massa da parte cristalina presente na amostra. Essa massa corresponde a 100% da amostra para a α-lactose monoidratada (amostra cristalina completa) e apenas aproximadamente 90% para a lactose seca por pulverização.
- A entalpia de desidratação da lactose seca por spray expirada é muito semelhante à da lactose cristalina. Isso mostra que a lactose seca por spray mudou durante o armazenamento.
- Uma olhada nas curvas na faixa ampliada entre 0°C e 120°C fornece uma explicação inicial para esse comportamento. Uma transição vítrea foi detectada somente na curva DSC da nova lactose seca por pulverização. Parece que, durante o armazenamento, a parte amorfa presente na lactose seca por pulverização se cristaliza; assim, após a data de validade, o material não contém mais lactose amorfa, mas apenas o produto cristalino. Essa conclusão é muito importante porque a parte amorfa contida na lactose seca por pulverização é responsável por suas melhores propriedades de compressão em relação à lactose cristalina.
Quantidade de água na lactose: Um caso para a balança termogravimétricagravimétrica
Para entender melhor o papel da água na lactose seca por pulverização, foram realizadas análises termogravimétricas (TGA). Nesses testes, as variações de massa do material são registradas durante um programa específico de tempo/temperatura.
O acoplamento com um espectrômetro FT-IR permite a identificação dos gases envolvidos.
A Figura 4 mostra a curva de TGA resultante realizada na lactose seca por pulverização (verde). Além disso, os traços de água, dióxido de carbono e etanodiol, detectados pelo espectrômetro FT-IR na saída da balança termogravimétrica nos gases evoluídos, são relatados em preto, rosa e azul. As duas primeiras etapas de perda de massa de 0,5% e 4,5% estão relacionadas à evolução da água. Embora a mesma substância evapore, o processo ocorre em temperaturas diferentes. Isso ocorre porque a água é ligada de forma diferente. A primeira etapa, relacionada a uma perda de massa de 0,5%, vem da evaporação da água da superfície. A segunda, de 4,5%, é detectada em uma temperatura mais alta e corresponde ao pico de desidratação DSC mostrado na figura 2. Ele se origina da evaporação da água cristalina que está ligada às moléculas de lactose.
A etapa adicional de perda de massa detectada a 224°C (temperatura de início na curva TGA) corresponde à Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição da lactose. A Reação de decomposiçãoUma reação de decomposição é uma reação induzida termicamente de um composto químico que forma produtos sólidos e/ou gasosos. decomposição da lactose em uma atmosfera inerte leva à formação de etanodiol e dióxido de carbono.
A quantidade de água cristalina pode ser usada para calcular a proporção de α-lactose monoidratada presente na lactose seca por pulverização. Isso é possível porque uma
isso é possível porque uma molécula de água está ligada a uma molécula de lactose, portanto, uma etapa de perda de massa de 5% indica que o material é inteiramente lactose monoidratada sem nenhuma fase amorfa. Esse resultado é importante para aplicações como a fabricação de comprimidos, pois a lactose amorfa e a cristalina diferem muito em suas propriedades de compressão.
Afinidade com a água
O que acontece se a lactose seca por pulverização for armazenada em uma atmosfera úmida? A Figura 5 apresenta as curvas termogravimétricas da lactose seca por pulverização, medida como recebida (verde) em comparação com a curva resultante da mesma amostra armazenada por duas semanas em uma atmosfera úmida (azul).
O armazenamento leva a um aumento acentuado na quantidade de água superficial (0,5% a 4,5%). Essa informação é de grande importância porque um aumento no teor de água pode levar à aglomeração do pó. Deve-se observar que a lactose com tamanho de partícula de 300 μm pode endurecer facilmente assim que o teor de água for superior a 3%. [2]
O armazenamento em uma atmosfera úmida não só influencia o teor de água na superfície, mas também a proporção da fase cristalina para a fase amorfa. O cálculo da água cristalina sem considerar a água superficial, ou seja, relacionado à massa da amostra sem água superficial, leva a uma água cristalina de 4,5% na lactose inicial, em comparação com 4,9% para a lactose após o armazenamento. Isso significa que uma parte da lactose amorfa se cristalizou no monohidrato de α-lactose durante o armazenamento em uma atmosfera úmida.
A lactose amorfa é muito sensível à água, em contraste com as formas cristalinas da lactose, que não são higroscópicas. O armazenamento da lactose seca por pulverização em uma atmosfera úmida resulta em um aumento do conteúdo de água na superfície e, portanto, na CristalizaçãoA cristalização é o processo físico de endurecimento durante a formação e o crescimento de cristais. Durante esse processo, o calor da cristalização é liberado.cristalização da parte amorfa do produto. Isso gera novas propriedades em termos de compressibilidade e fluidez do pó.
Conclusão
A lactose existe em diferentes formas amorfas e cristalinas, cada uma com suas próprias propriedades e aplicações no setor farmacêutico.
O DSC é o método de escolha para identificar essas diferentes formas. A análise termogravimétrica complementar determina, com muita precisão, a quantidade de água presente em um material de lactose e identifica separadamente a água da superfície e do cristal. Como há uma correlação entre a quantidade de água cristalina e a proporção de α-lactose monohidratada, esse instrumento também pode ser usado para determinar o tipo de lactose.
Ambos os métodos são usados para controle de qualidade. Eles são de grande importância, considerando que a lactose, assim como outros ingredientes farmacêuticos, pode se transformar com o tempo e sob diferentes condições de armazenamento. Eventualmente, essas alterações prejudicam a produção e comprometem a qualidade do produto. Por exemplo, durante a fabricação de um comprimido, podem surgir problemas relacionados à compressibilidade, à fluidez do pó e à estabilidade do comprimido. O DSC e o TGA são as ferramentas para evitar esses problemas.