Εισαγωγή
Η λακτόζη είναι ένα σάκχαρο που υπάρχει στο γάλα των θηλαστικών. Χρησιμοποιείται συχνά στη φαρμακευτική βιομηχανία, όπου χρησιμεύει ως συνδετικό και πληρωτικό υλικό για τη συμπλήρωση του μεγέθους των δισκίων και των καψουλών και ως αραιωτικό σε σκευάσματα εισπνοής ξηρής σκόνης. Η λακτόζη υπάρχει σε διάφορες μορφές, καθεμία από τις οποίες έχει τις δικές της ειδικές ιδιότητες. Για παράδειγμα, η άμορφη λακτόζη έχει καλές ιδιότητες συμπίεσης, αλλά είναι λιγότερο σταθερή από την κρυσταλλική λακτόζη λόγω της υψηλής υγροσκοπικότητάς της. Ακόμη και τα δύο ισομερή της κρυσταλλικής μορφής (που ονομάζονται α- και β-λακτόζη) έχουν πολύ διαφορετικές ιδιότητες. Η α-λακτόζη βρίσκεται συνήθως ως μονοϋδρική και διαφέρει από τη β-μορφή, για παράδειγμα, στη διαλυτότητα [1]. Η λακτόζη που αποξηραίνεται με ψεκασμό συνδυάζει δύο τύπους λακτόζης: Πρόκειται για μια μήτρα άμορφης λακτόζης στην οποία είναι ενσωματωμένοι κρύσταλλοι μονοϋδρικής α-λακτόζης.
Οι ιδιότητες της λακτόζης εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τη χημική της κατάσταση: άμορφη, α- ή β-κρυσταλλική. Κατά συνέπεια, η χρήση της λακτόζης για μια συγκεκριμένη εφαρμογή προϋποθέτει την ακριβή ταυτοποίησή της. Στη συνέχεια, παρουσιάζουμε πώς οι εύχρηστες μέθοδοι θερμικής ανάλυσης επιτρέπουν τον χαρακτηρισμό φαρμακευτικών εκδόχων όπως η λακτόζη.
Ταυτοποίηση για ποιοτικό έλεγχο - DSC DetectsΚρυσταλλικές ή/και άμορφες φάσεις
Η DSC (θερμιδομετρία διαφορικής σάρωσης) είναι μια συχνά χρησιμοποιούμενη μέθοδος για τον ποιοτικό έλεγχο, επειδή συνδυάζει την ευκολία χειρισμού με τη δυνατότητα αυτόματης αξιολόγησης των καμπυλών μέτρησης, τουλάχιστον για τους χρήστες NETZSCH DSC.
Στο σχήμα 1 απεικονίζεται μια τυπική καμπύλη DSC μονοϋδρικής α-λακτόζης. Στην αρχή της μέτρησης, το υλικό περιέχει ένα μόριο για ένα μόριο νερού. Η κορυφή που ανιχνεύεται στους 146°C (θερμοκρασία κορυφής) οφείλεται στην αφυδάτωση του δείγματος. Εδώ εξατμίζεται το νερό που είναι δεσμευμένο στον κρύσταλλο. Μετά από αυτή τη διαδικασία, η λακτόζη βρίσκεται σε ανυδρική μορφή. Αυτός ο ανυδρίτης λιώνει στους 216°C (θερμοκρασία κορυφής).
Στο Σχήμα 2 συγκρίνονται οι καμπύλες DSC της μονοϋδρικής α-λακτόζης (η οποία είναι 100% κρυσταλλική) με τις καμπύλες μιας νέας λακτόζης που έχει υποστεί ξήρανση με ψεκασμό και μιας ληγμένης λακτόζης που έχει υποστεί ξήρανση με ψεκασμό. Η κορυφή εξάτμισης του νερού που είναι χαρακτηριστική για την αφυδάτωση της μονοϋδρικής α-λακτόζης καθώς και η κορυφή τήξης της ανυδρικής λακτόζης ανιχνεύθηκαν και για τα τρία υλικά. Οι διαφορές στις ενθαλπίες αφυδάτωσης αναδεικνύουν διαφορές στα προϊόντα.
- Η ενθαλπία αφυδάτωσης είναι υψηλότερη για την κρυσταλλική λακτόζη απ' ό,τι για τη λακτόζη που ξηραίνεται με ψεκασμό (157 J/g έναντι 126 J/g). Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η ψεκαστικά αποξηραμένη λακτόζη περιέχει περίπου 10% άμορφη φάση. Η ενθαλπία υπολογίζεται σε σχέση με τη μάζα του κρυσταλλικού μέρους που υπάρχει στο δείγμα. Η μάζα αυτή αντιστοιχεί στο 100% του δείγματος για τη μονοϋδρική α-λακτόζη (πλήρες κρυσταλλικό δείγμα) και μόνο στο 90% περίπου για τη λακτόζη που έχει αποξηρανθεί με ψεκασμό.
- Η ενθαλπία αφυδάτωσης της ληγμένης λακτόζης που έχει αποξηρανθεί με ψεκασμό είναι πολύ παρόμοια με εκείνη της κρυσταλλικής λακτόζης. Αυτό δείχνει ότι η ψεκαστικά αποξηραμένη λακτόζη μεταβλήθηκε κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης.
- Μια ματιά στις καμπύλες στο μεγεθυμένο εύρος μεταξύ 0°C και 120°C παρέχει μια πρώτη εξήγηση για αυτή τη συμπεριφορά. Μια υαλώδης μετάβαση ανιχνεύθηκε μόνο στην καμπύλη DSC της νέας ψεκαστικά αποξηραμένης λακτόζης. Φαίνεται ότι κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης, το άμορφο μέρος που υπάρχει στην ψεκαστικά αποξηραμένη λακτόζη κρυσταλλώνεται- έτσι, μετά την ημερομηνία λήξης, το υλικό δεν περιέχει πλέον άμορφη λακτόζη, αλλά μόνο το κρυσταλλικό προϊόν. Το συμπέρασμα αυτό είναι πολύ σημαντικό, διότι το άμορφο τμήμα που περιέχεται στην ψεκαστικά αποξηραμένη λακτόζη είναι υπεύθυνο για τις καλύτερες ιδιότητες συμπίεσής της σε σχέση με την κρυσταλλική λακτόζη.
Ποσότητα νερού στη λακτόζη: Θερμο-βαρυμετρικό ισοζύγιο
Προκειμένου να κατανοηθεί καλύτερα ο ρόλος του νερού για τη λακτόζη που ξηραίνεται με ψεκασμό, πραγματοποιήθηκαν θερμοβαρυμετρικές αναλύσεις (TGA). Στις δοκιμές αυτές καταγράφονται οι μεταβολές της μάζας του υλικού κατά τη διάρκεια ενός συγκεκριμένου προγράμματος χρόνου/θερμοκρασίας.
Η σύζευξη με φασματόμετρο FT-IR επιτρέπει την ταυτοποίηση των αερίων που αναπτύσσονται.
Στο Σχήμα 4 απεικονίζεται η προκύπτουσα καμπύλη TGA που πραγματοποιήθηκε σε λακτόζη που έχει αποξηρανθεί με ψεκασμό (πράσινο). Επιπλέον, τα ίχνη νερού, διοξειδίου του άνθρακα και αιθανοδιόλης, που ανιχνεύονται από το φασματόμετρο FT-IR στην έξοδο της θερμοβαρυμετρικής ισορροπίας στα αναπτυσσόμενα αέρια, αναφέρονται με μαύρο, ροζ και μπλε χρώμα. Τα δύο πρώτα στάδια απώλειας μάζας 0,5% και 4,5% σχετίζονται με την εξέλιξη του νερού. Αν και εξατμίζεται η ίδια ουσία, η διαδικασία λαμβάνει χώρα σε διαφορετικές θερμοκρασίες. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι το νερό δεσμεύεται με διαφορετικό τρόπο. Το πρώτο βήμα, που σχετίζεται με απώλεια μάζας 0,5%, προέρχεται από την εξάτμιση του επιφανειακού νερού. Το δεύτερο, στο 4,5%, ανιχνεύεται σε υψηλότερη θερμοκρασία και αντιστοιχεί στην κορυφή αφυδάτωσης DSC που παρουσιάζεται στο σχήμα 2. Προέρχεται από την εξάτμιση του κρυσταλλικού νερού που είναι συνδεδεμένο με τα μόρια της λακτόζης.
Το περαιτέρω βήμα απώλειας μάζας που ανιχνεύεται στους 224°C (θερμοκρασία έναρξης στην καμπύλη TGA) αντιστοιχεί στη διάσπαση της λακτόζης. Η διάσπαση της λακτόζης σε αδρανή ατμόσφαιρα οδηγεί στο σχηματισμό αιθανοδιόλης και διοξειδίου του άνθρακα.
Η ποσότητα του κρυσταλλικού νερού μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον υπολογισμό της αναλογίας της μονοϋδρικής α-λακτόζης που υπάρχει στην ξηραμένη με ψεκασμό λακτόζη. Αυτό είναι δυνατό επειδή ένα
μόριο νερού συνδέεται με ένα μόριο λακτόζης, οπότε ένα βήμα απώλειας μάζας 5% υποδηλώνει ότι το υλικό είναι εξ ολοκλήρου μονοϋδρική λακτόζη χωρίς άμορφη φάση. Το αποτέλεσμα αυτό είναι σημαντικό για εφαρμογές όπως η κατασκευή δισκίων, επειδή η άμορφη και η κρυσταλλική λακτόζη διαφέρουν σημαντικά ως προς τις ιδιότητες συμπίεσης.
Συγγένεια για το νερό
Τι συμβαίνει εάν η λακτόζη που έχει αποξηρανθεί με ψεκασμό αποθηκεύεται σε υγρή ατμόσφαιρα Στο Σχήμα 5 παρουσιάζονται οι θερμοβαρυμετρικές καμπύλες της λακτόζης που έχει αποξηρανθεί με ψεκασμό, μετρημένες όπως παραλήφθηκε (πράσινο) σε σύγκριση με την καμπύλη που προκύπτει για το ίδιο δείγμα που αποθηκεύτηκε δύο εβδομάδες σε υγρή ατμόσφαιρα (μπλε).
Η αποθήκευση οδηγεί σε απότομη αύξηση της ποσότητας των επιφανειακών υδάτων (0,5% έως 4,5%). Αυτή η πληροφορία είναι πολύ σημαντική, διότι η αύξηση της περιεκτικότητας σε νερό μπορεί να οδηγήσει σε πήξη της σκόνης. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η λακτόζη με μέγεθος σωματιδίων 300 μm μπορεί εύκολα να συσσωματωθεί μόλις η περιεκτικότητα σε νερό ξεπεράσει το 3%. [2]
Η αποθήκευση σε υγρή ατμόσφαιρα δεν επηρεάζει μόνο την επιφανειακή περιεκτικότητα σε νερό, αλλά και την αναλογία κρυσταλλικής προς άμορφη φάση. Ο υπολογισμός του κρυσταλλικού νερού χωρίς να λαμβάνεται υπόψη το επιφανειακό νερό, δηλαδή σε σχέση με τη μάζα του δείγματος χωρίς επιφανειακό νερό, οδηγεί σε κρυσταλλικό νερό 4,5% στην αρχική λακτόζη, σε σύγκριση με 4,9% για τη λακτόζη μετά την αποθήκευση. Αυτό σημαίνει ότι ένα μέρος της άμορφης λακτόζης κρυσταλλώθηκε στη μονοϋδρική α-λακτόζη κατά την αποθήκευση σε υγρή ατμόσφαιρα.
Η άμορφη λακτόζη είναι πολύ ευαίσθητη στο νερό, σε αντίθεση με τις κρυσταλλικές μορφές της λακτόζης, οι οποίες δεν είναι υγροσκοπικές. Η αποθήκευση της ψεκαστικά αποξηραμένης λακτόζης σε υγρή ατμόσφαιρα έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της επιφανειακής περιεκτικότητας σε νερό και, επομένως, την κρυστάλλωση του άμορφου τμήματος του προϊόντος. Αυτό οδηγεί σε νέες ιδιότητες όσον αφορά τη συμπιεστότητα και τη ρευστότητα της σκόνης.
Συμπέρασμα
Η λακτόζη υπάρχει σε διάφορες άμορφες και κρυσταλλικές μορφές, καθεμία από τις οποίες έχει τις δικές της ιδιότητες και εφαρμογές στη φαρμακευτική βιομηχανία.
Η DSC είναι η μέθοδος επιλογής για τον προσδιορισμό αυτών των διαφορετικών μορφών. Η συμπληρωματική θερμοβαρυμετρική ανάλυση προσδιορίζει, με μεγάλη ακρίβεια, την ποσότητα του νερού που υπάρχει σε ένα υλικό λακτόζης και προσδιορίζει ξεχωριστά το επιφανειακό και το κρυσταλλικό νερό. Επειδή υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της ποσότητας κρυσταλλικού νερού και της αναλογίας μονοϋδρικής α-λακτόζης, το όργανο αυτό μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό του τύπου της λακτόζης.
Και οι δύο μέθοδοι χρησιμοποιούνται για τον ποιοτικό έλεγχο. Έχουν μεγάλη σημασία λαμβάνοντας υπόψη ότι η λακτόζη, καθώς και άλλα φαρμακευτικά συστατικά, μπορεί να μετασχηματιστεί με την πάροδο του χρόνου και υπό διαφορετικές συνθήκες αποθήκευσης. Τελικά, οι μεταβολές αυτές θα εμποδίσουν την παραγωγή και θα θέσουν σε κίνδυνο την ποιότητα του προϊόντος. Για παράδειγμα, κατά την κατασκευή ενός δισκίου, μπορεί να προκύψουν ζητήματα σχετικά με τη συμπιεστότητα, τη ρευστότητα της σκόνης και τη σταθερότητα του δισκίου. Η DSC και η TGA είναι τα εργαλεία για την αποφυγή τέτοιων ζητημάτων.