Introducción
La lactosa es un azúcar presente en la leche de los mamíferos. Se utiliza con frecuencia en la industria farmacéutica, donde sirve como aglutinante y relleno para rellenar el tamaño de comprimidos y cápsulas y como diluyente en formulaciones de inhalación de polvo seco. La lactosa existe en diferentes formas, cada una con sus propiedades específicas. Por ejemplo, la lactosa amorfa tiene buenas propiedades de compresión, pero es menos estable que la lactosa cristalina debido a su alta higroscopicidad. Incluso los dos isómeros de la forma cristalina (llamados α- y β-lactosa) tienen propiedades muy diferentes. La α-lactosa suele encontrarse como monohidrato y difiere de la forma β, por ejemplo, en la solubilidad [1]. La lactosa secada por atomización combina dos tipos de lactosa: Se trata de una matriz de lactosa amorfa en la que están incrustados cristales de α-lactosa monohidrato.
Las propiedades de la lactosa dependen en gran medida de su estado químico: amorfa, α- o β-cristalina. En consecuencia, el uso de la lactosa para una aplicación específica implica su identificación precisa. A continuación, mostramos cómo unos métodos de análisis térmico fáciles de usar permiten caracterizar excipientes farmacéuticos como la lactosa.
Identificación para Control de Calidad - DSC DetectaFases cristalinas y/o amorfas
La DSC (calorimetría diferencial de barrido) es un método utilizado con frecuencia para el control de calidad porque combina la facilidad de manejo con la capacidad de evaluar automáticamente las curvas de medición, al menos para los usuarios de DSC de NETZSCH.
La figura 1 muestra una curva DSC típica de α-lactosa monohidrato. Al principio de la medición, el material contiene una molécula por una molécula de agua. El pico detectado a 146°C (temperatura de pico) se debe a la deshidratación de la muestra. Aquí, el agua ligada al cristal se evapora. Tras este proceso, la lactosa se encuentra en forma anhidra. Este anhídrido se funde a 216°C (temperatura de pico).
La figura 2 compara las curvas DSC de la α-lactosa monohidratada (que es 100% cristalina) con las curvas de una lactosa nueva secada por atomización y de una lactosa caducada secada por atomización. En los tres materiales se detectó el pico de evaporación de agua típico de la deshidratación de la α-lactosa monohidratada, así como el pico de fusión de la lactosa anhidra. Las diferencias en las entalpías de deshidratación ponen de manifiesto las diferencias en los productos.
- La entalpía de deshidratación es mayor para la lactosa cristalina que para la lactosa secada por atomización (157 J/g frente a 126 J/g). Esto se debe a que la lactosa secada por atomización contiene aproximadamente un 10% de fase amorfa. La entalpía se calcula en relación con la masa de la parte cristalina presente en la muestra. Esta masa corresponde al 100% de la muestra para la α-lactosa monohidratada (muestra cristalina completa) y sólo al 90% aproximadamente para la lactosa secada por atomización.
- La entalpía de deshidratación de la lactosa atomizada caducada es muy similar a la de la lactosa cristalina. Esto demuestra que la lactosa secada por atomización cambió durante el almacenamiento.
- Una mirada a las curvas en el rango ampliado entre 0°C y 120°C proporciona una explicación inicial para este comportamiento. Sólo se detectó una transición vítrea en la curva DSC de la lactosa nueva secada por atomización. Parece que durante el almacenamiento, la parte amorfa presente en la lactosa atomizada se cristaliza; así, pasada la fecha de caducidad, el material ya no contiene lactosa amorfa, sino sólo el producto cristalino. Esta conclusión es muy importante porque la parte amorfa contenida en la lactosa secada por atomización es responsable de sus mejores propiedades de compresión respecto a la lactosa cristalina.
Cantidad de agua en la lactosa: A Case for the Thermo-gravimétrica
Para comprender mejor el papel del agua en la lactosa secada por atomización, se realizaron análisis termogravimétricos (TGA). En estos ensayos, se registran las variaciones de masa del material durante un programa específico de tiempo/temperatura.
El acoplamiento con un espectrómetro FT-IR permite identificar los gases desprendidos.
La figura 4 muestra la curva TGA resultante de la lactosa secada por atomización (verde). Además, las trazas de agua, dióxido de carbono y etanodiol, detectadas por el espectrómetro FT-IR a la salida de la balanza termogravimétrica en los gases desprendidos, aparecen en negro, rosa y azul. Los dos primeros pasos de pérdida de masa de 0,5% y 4,5% están relacionados con la evolución del agua. Aunque se evapora la misma sustancia, el proceso se produce a temperaturas diferentes. Esto se debe a que el agua está ligada de forma diferente. El primer paso, relacionado con una pérdida de masa del 0,5%, procede de la evaporación del agua superficial. La segunda, del 4,5%, se detecta a una temperatura más elevada y corresponde al pico de deshidratación DSC que se muestra en la figura 2. Procede de la evaporación del agua cristalina que está unida a las moléculas de lactosa.
El paso adicional de pérdida de masa detectado a 224°C (temperatura de inicio en la curva TGA) corresponde a la Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición de la lactosa. La Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición de la lactosa en atmósfera inerte conduce a la formación de etanodiol y dióxido de carbono.
La cantidad de agua cristalina puede utilizarse para calcular la proporción de α-lactosa monohidrato presente en la lactosa secada por atomización. Esto es posible porque una
esto es posible porque una molécula de agua está ligada a una molécula de lactosa, por lo que un paso de pérdida de masa del 5% indica que el material es enteramente lactosa monohidratada sin ninguna fase amorfa. Este resultado es importante para aplicaciones como la fabricación de comprimidos, porque la lactosa amorfa y la cristalina difieren mucho en sus propiedades de compresión.
Afinidad por el agua
¿Qué ocurre si la lactosa secada por atomización se almacena en una atmósfera húmeda? La figura 5 presenta las curvas termogravimétricas de la lactosa secada por atomización, medida tal como se recibió (verde) comparada con la curva resultante de la misma muestra almacenada dos semanas en atmósfera húmeda (azul).
El almacenamiento provoca un fuerte aumento de la cantidad de agua superficial (del 0,5% al 4,5%). Esta información es de gran importancia porque un aumento del contenido de agua puede provocar el apelmazamiento del polvo. Cabe señalar que la lactosa con un tamaño de partícula de 300 μm puede apelmazarse fácilmente en cuanto el contenido de agua es superior al 3%. [2]
El almacenamiento en una atmósfera húmeda no sólo influye en el contenido de agua superficial, sino también en la relación entre la fase cristalina y la amorfa. El cálculo del agua cristalina sin considerar el agua superficial, es decir, en relación con la masa de la muestra sin agua superficial, conduce a un agua cristalina del 4,5% en la lactosa inicial, frente al 4,9% de la lactosa después del almacenamiento. Esto significa que una parte de la lactosa amorfa cristalizó en la α-lactosa monohidratada durante el almacenamiento en atmósfera húmeda.
La lactosa amorfa es muy sensible al agua, a diferencia de las formas cristalinas de la lactosa, que no son higroscópicas. El almacenamiento de la lactosa secada por atomización en una atmósfera húmeda provoca un aumento del contenido de agua en la superficie y, por tanto, la CristalizaciónLa cristalización es el proceso físico de endurecimiento durante la formación y el crecimiento de cristales. Durante este proceso se libera calor de cristalización.cristalización de la parte amorfa del producto. Esto da lugar a nuevas propiedades en términos de compresibilidad y fluidez del polvo.
Conclusión
La lactosa existe en diferentes formas amorfas y cristalinas, cada una con sus propias propiedades y aplicaciones en la industria farmacéutica.
El DSC es el método de elección para identificar estas diferentes formas. El análisis termogravimétrico complementario determina, con gran precisión, la cantidad de agua presente en un material de lactosa e identifica por separado el agua superficial y el agua cristalina. Dado que existe una correlación entre la cantidad de agua cristalina y la proporción de α-lactosa monohidratada, este instrumento también puede utilizarse para determinar el tipo de lactosa.
Ambos métodos se utilizan para el control de calidad. Son de gran importancia teniendo en cuenta que la lactosa, al igual que otros ingredientes farmacéuticos, puede transformarse con el tiempo y en diferentes condiciones de almacenamiento. A la larga, estos cambios dificultarán la producción y comprometerán la calidad del producto. Por ejemplo, durante la fabricación de un comprimido, pueden surgir problemas relacionados con la compresibilidad, la fluidez del polvo y la estabilidad del comprimido. El DSC y el TGA son las herramientas para evitar estos problemas.