Introducere
Lactoza este un zahăr prezent în laptele mamiferelor. Este frecvent utilizată în industria farmaceutică, unde servește ca liant și umplutură pentru a umple dimensiunea comprimatelor și capsulelor și ca diluant în formulările de inhalare cu pulbere uscată. Lactoza există în diferite forme, fiecare având propriile proprietăți specifice. De exemplu, lactoza amorfă are proprietăți bune de compresie, dar este mai puțin stabilă decât lactoza cristalină din cauza higroscopicității sale ridicate. Chiar și cei doi izomeri ai formei cristaline (numiți α- și β-lactoză) au proprietăți foarte diferite. α-lactoza se găsește de obicei ca monohidrat și diferă de forma β-, de exemplu, prin solubilitate [1]. Lactoza uscată prin pulverizare combină două tipuri de lactoză: Este o matrice de lactoză amorfă în care sunt încorporate cristale de α-lactoză monohidrat.
Proprietățile lactozei depind în mare măsură de starea sa chimică: amorfă, α- sau β-cristalină. În consecință, utilizarea lactozei pentru o aplicație specifică implică identificarea sa precisă. În cele ce urmează, vom arăta cum metodele de analiză termică ușor de utilizat permit caracterizarea excipienților farmaceutici precum lactoza.
Identificare pentru controlul calității - DSC detecteazăFazele cristaline și/sau amorfe
DSC (calorimetria diferențială de scanare) este o metodă frecvent utilizată pentru controlul calității, deoarece combină ușurința de utilizare cu capacitatea de a evalua automat curbele de măsurare, cel puțin pentru utilizatorii DSC NETZSCH.
Figura 1 prezintă o curbă DSC tipică a monohidratului de α-lactoză. La începutul măsurătorii, materialul conține o moleculă pentru o moleculă de apă. Picul detectat la 146°C (temperatura de vârf) se datorează deshidratării probei. Aici, apa legată de cristal se evaporă. După acest proces, lactoza se află sub formă anhidră. Acest anhidrat se topește apoi la 216°C (temperatura de vârf).
Figura 2 compară curbele DSC ale α-lactozei monohidrate (care este 100% cristalină) cu curbele unei lactoze noi uscate prin pulverizare și ale unei lactoze expirate uscate prin pulverizare. Picul de evaporare a apei tipic pentru deshidratarea monohidratului de α-lactoză, precum și picul de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire a lactozei anhidrate au fost detectate pentru toate cele trei materiale. Diferențele în entalpiile de deshidratare evidențiază diferențele în produse.
- Entalpia de deshidratare este mai mare pentru lactoza cristalină decât pentru lactoza uscată prin pulverizare (157 J/g vs. 126 J/g). Acest lucru se datorează faptului că lactoza uscată prin pulverizare conține o fază amorfă de aproximativ 10 %. Entalpia este calculată în raport cu masa părții cristaline prezente în eșantion. Această masă corespunde la 100% din eșantion pentru α-lactoza monohidrat (eșantion complet cristalin) și doar la aproximativ 90% pentru lactoza uscată prin pulverizare.
- Entalpia de deshidratare a lactozei expirate uscate prin pulverizare este foarte asemănătoare cu cea a lactozei cristaline. Acest lucru arată că lactoza uscată prin pulverizare s-a modificat în timpul depozitării.
- O privire asupra curbelor în intervalul mărit între 0°C și 120°C oferă o primă explicație pentru acest comportament. O tranziție vitroasă a fost detectată numai în curba DSC a lactozei noi uscate prin pulverizare. Se pare că, în timpul depozitării, partea amorfă prezentă în lactoza uscată prin pulverizare se cristalizează; astfel, după data de expirare, materialul nu mai conține lactoză amorfă, ci doar produsul cristalin. Această concluzie este foarte importantă deoarece partea amorfă conținută în lactoza uscată prin pulverizare este responsabilă de proprietățile sale de compresie mai bune decât lactoza cristalină.
Cantitatea de apă din lactoză: Un caz pentru balanța termo-gravimetrică
Pentru a înțelege mai bine rolul apei pentru lactoza uscată prin pulverizare, au fost efectuate analize termogravimetrice (TGA). În cadrul acestor teste, variațiile de masă ale materialului sunt înregistrate în timpul unui program specific de timp/temperatură.
Cuplarea cu un spectrometru FT-IR permite identificarea gazelor dezvoltate.
Figura 4 prezintă curba TGA rezultată, realizată pe lactoza uscată prin pulverizare (verde). În plus, urmele de apă, dioxid de carbon și etandiol, detectate de spectrometrul FT-IR la ieșirea din balanța termogravimetrică în gazele eliberate, sunt indicate în negru, roz și albastru. Primele două etape de pierdere de masă de 0,5% și 4,5% sunt legate de evoluția apei. Deși se evaporă aceeași substanță, procesul are loc la temperaturi diferite. Acest lucru se datorează faptului că apa este legată diferit. Primul pas, legat de o pierdere de masă de 0,5%, provine din evaporarea apei de suprafață. A doua, de 4,5%, este detectată la o temperatură mai ridicată și corespunde vârfului de deshidratare DSC prezentat în figura 2. Acesta provine din evaporarea apei cristaline care este legată de moleculele de lactoză.
Etapa suplimentară de pierdere de masă detectată la 224°C (temperatura de debut în curba TGA) corespunde descompunerii lactozei. Descompunerea lactozei într-o atmosferă inertă duce la formarea etandiolului și a dioxidului de carbon.
Cantitatea de apă cristalină poate fi utilizată pentru a calcula proporția de α-lactoză monohidrat prezentă în lactoza uscată prin pulverizare. Acest lucru este posibil deoarece o
moleculă de apă este legată de o moleculă de lactoză, astfel încât un pas de pierdere de masă de 5% indică faptul că materialul este în întregime lactoză monohidrat fără nicio fază amorfă. Acest rezultat este important pentru aplicații precum fabricarea tabletelor, deoarece lactoza amorfă și cristalină diferă foarte mult în ceea ce privește proprietățile lor de compresie.
Afinitate pentru apă
Ce se întâmplă dacă lactoza uscată prin pulverizare este depozitată într-o atmosferă umedă? Figura 5 prezintă curbele termogravimetrice ale lactozei uscate prin pulverizare, măsurate la recepție (verde), comparativ cu curba rezultată din aceeași probă depozitată două săptămâni într-o atmosferă umedă (albastru).
Depozitarea duce la o creștere bruscă a cantității de apă de suprafață (de la 0,5% la 4,5%). Această informație este foarte importantă deoarece o creștere a conținutului de apă poate duce la aglomerarea pulberii. Trebuie remarcat faptul că lactoza cu o dimensiune a particulelor de 300 μm se poate turti ușor de îndată ce conținutul de apă este mai mare de 3%. [2]
Depozitarea într-o atmosferă umedă influențează nu numai conținutul de apă de suprafață, ci și raportul dintre faza cristalină și cea amorfă. Calculul apei cristaline fără a lua în considerare apa de suprafață, adică raportat la masa probei fără apă de suprafață, conduce la o apă cristalină de 4,5% în lactoza inițială, comparativ cu 4,9% pentru lactoza după depozitare. Aceasta înseamnă că o parte din lactoza amorfă a cristalizat în α-lactoza monohidrat în timpul depozitării într-o atmosferă umedă.
Lactoza amorfă este foarte sensibilă la apă, spre deosebire de formele cristaline de lactoză, care nu sunt higroscopice. Depozitarea lactozei uscate prin pulverizare într-o atmosferă umedă duce la o creștere a conținutului de apă la suprafață și, prin urmare, la cristalizarea părții amorfe a produsului. Acest lucru generează noi proprietăți în ceea ce privește compresibilitatea și fluiditatea pulberilor.
Concluzie
Lactoza există în diferite forme amorfe și cristaline, fiecare având propriile proprietăți și aplicații în industria farmaceutică.
DSC este metoda de elecție pentru identificarea acestor forme diferite. Analiza termogravimetrică complementară determină, cu mare precizie, cantitatea de apă prezentă într-un material de lactoză și identifică separat apa de suprafață și apa cristalină. Deoarece există o corelație între cantitatea de apă cristalină și proporția de α-lactoză monohidrat, acest instrument poate fi utilizat și pentru a determina tipul de lactoză.
Ambele metode sunt utilizate pentru controlul calității. Ele sunt de mare importanță având în vedere că lactoza, precum și alte ingrediente farmaceutice, se pot transforma în timp și în diferite condiții de depozitare. În cele din urmă, aceste modificări vor împiedica producția și vor compromite calitatea produsului. De exemplu, în timpul fabricării unei tablete, pot apărea probleme privind compresibilitatea, fluiditatea pulberii și stabilitatea tabletei. DSC și TGA sunt instrumentele necesare pentru a evita astfel de probleme.