Introduzione
Il lattosio è uno zucchero presente nel latte dei mammiferi. Viene spesso utilizzato nell'industria farmaceutica, dove serve come legante e riempitivo per riempire le dimensioni di compresse e capsule e come diluente nelle formulazioni inalatorie in polvere secca. Il lattosio esiste in diverse forme, ognuna delle quali ha proprietà specifiche. Ad esempio, il lattosio amorfo ha buone proprietà di compressione, ma è meno stabile del lattosio cristallino a causa della sua elevata igroscopicità. Anche i due isomeri della forma cristallina (chiamati α- e β-lattosio) hanno proprietà molto diverse. L'α-lattosio si trova solitamente come monoidrato e differisce dalla forma β, ad esempio, per la solubilità [1]. Il lattosio spray-dried combina due tipi di lattosio: Si tratta di una matrice di lattosio amorfo in cui sono incorporati cristalli di α-lattosio monoidrato.
Le proprietà del lattosio dipendono molto dal suo stato chimico: amorfo, α- o β-cristallino. Di conseguenza, l'utilizzo del lattosio per un'applicazione specifica implica la sua identificazione accurata. Di seguito, mostriamo come i metodi di analisi termica di facile utilizzo consentano di caratterizzare eccipienti farmaceutici come il lattosio.
Identificazione per il controllo di qualità - Il DSC rilevaFasi cristalline e/o amorfe
La DSC (calorimetria a scansione differenziale) è un metodo frequentemente utilizzato per il controllo della qualità perché combina la facilità di manipolazione con la possibilità di valutare automaticamente le curve di misura, almeno per gli utenti di NETZSCH DSC.
La Figura 1 mostra una tipica curva DSC di α-lattosio monoidrato. All'inizio della misurazione, il materiale contiene una molecola per una molecola di acqua. Il picco rilevato a 146°C (temperatura di picco) è dovuto alla disidratazione del campione. In questo caso, l'acqua legata al cristallo evapora. Dopo questo processo, il lattosio si trova in forma anidrata. Questo anidrato fonde a 216°C (temperatura di picco).
La Figura 2 confronta le curve DSC dell'α-lattosio monoidrato (che è cristallino al 100%) con le curve di un lattosio nuovo essiccato a spruzzo e di un lattosio scaduto essiccato a spruzzo. Per tutti e tre i materiali sono stati rilevati il picco di evaporazione dell'acqua tipico della disidratazione dell'α-lattosio monoidrato e il picco di Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). fusione del lattosio anidrato. Le differenze nelle entalpie di disidratazione evidenziano le differenze nei prodotti.
- L'entalpia di disidratazione è più alta per il lattosio cristallino che per quello essiccato a spruzzo (157 J/g contro 126 J/g). Questo perché il lattosio essiccato a spruzzo contiene circa il 10% di fase amorfa. L'entalpia è calcolata rispetto alla massa della parte cristallina presente nel campione. Questa massa corrisponde al 100% del campione per l'α-lattosio monoidrato (campione cristallino completo) e solo al 90% circa per il lattosio essiccato a spruzzo.
- L'entalpia di disidratazione del lattosio spray-dried scaduto è molto simile a quella del lattosio cristallino. Ciò dimostra che il lattosio essiccato a spruzzo è cambiato durante la conservazione.
- Un'analisi delle curve nell'intervallo ingrandito tra 0°C e 120°C fornisce una prima spiegazione di questo comportamento. Una transizione vetrosa è stata rilevata solo nella curva DSC del lattosio nuovo essiccato a spruzzo. Sembra che durante lo stoccaggio, la parte amorfa presente nel lattosio nebulizzato si cristallizzi; quindi, dopo la data di scadenza, il materiale non contiene più lattosio amorfo, ma solo il prodotto cristallino. Questa conclusione è molto importante perché la parte amorfa contenuta nel lattosio nebulizzato è responsabile delle sue migliori proprietà di compressione rispetto al lattosio cristallino.
Quantità di acqua nel lattosio: Un caso per la bilancia termo-gravimetrico
Per comprendere meglio il ruolo dell'acqua nel lattosio essiccato a spruzzo, sono state eseguite analisi termogravimetriche (TGA). In questi test, le variazioni di massa del materiale vengono registrate durante uno specifico programma di tempo/temperatura.
L'accoppiamento con uno spettrometro FT-IR consente l'identificazione dei gas evoluti.
La Figura 4 mostra la curva TGA risultante eseguita sul lattosio essiccato a spruzzo (verde). Inoltre, le tracce di acqua, anidride carbonica ed etandiolo, rilevate dallo spettrometro FT-IR all'uscita della bilancia termogravimetrica nei gas evoluti, sono riportate in nero, rosa e blu. Le prime due fasi di perdita di massa dello 0,5% e del 4,5% sono legate all'evoluzione dell'acqua. Sebbene la stessa sostanza evapori, il processo avviene a temperature diverse. Questo perché l'acqua è legata in modo diverso. Il primo passo, legato a una perdita di massa dello 0,5%, deriva dall'evaporazione dell'acqua superficiale. Il secondo, al 4,5%, viene rilevato a una temperatura più elevata e corrisponde al picco di disidratazione DSC mostrato nella figura 2. Esso deriva dall'evaporazione dell'acqua di superficie. Esso deriva dall'evaporazione dell'acqua cristallina legata alle molecole di lattosio.
L'ulteriore fase di perdita di massa rilevata a 224°C (temperatura di onset nella curva TGA) corrisponde alla Reazione di decomposizioneUna reazione di decomposizione è una reazione termicamente indotta di un composto chimico che forma prodotti solidi e/o gassosi. decomposizione del lattosio. La Reazione di decomposizioneUna reazione di decomposizione è una reazione termicamente indotta di un composto chimico che forma prodotti solidi e/o gassosi. decomposizione del lattosio in atmosfera inerte porta alla formazione di etandiolo e anidride carbonica.
La quantità di acqua cristallina può essere utilizzata per calcolare la percentuale di α-lattosio monoidrato presente nel lattosio essiccato a spruzzo. Questo è possibile perché una
molecola di acqua è legata a una molecola di lattosio, quindi una perdita di massa del 5% indica che il materiale è interamente lattosio monoidrato senza alcuna fase amorfa. Questo risultato è importante per applicazioni come la produzione di compresse, perché il lattosio amorfo e cristallino differiscono notevolmente nelle loro proprietà di compressione.
Affinità con l'acqua
Cosa succede se il lattosio essiccato a spruzzo viene conservato in atmosfera umida? La Figura 5 presenta le curve termogravimetriche del lattosio essiccato a spruzzo, misurato come ricevuto (verde) rispetto alla curva risultante dello stesso campione conservato per due settimane in atmosfera umida (blu).
Lo stoccaggio porta a un forte aumento della quantità di acqua superficiale (dallo 0,5% al 4,5%). Questa informazione è di grande importanza perché un aumento del contenuto d'acqua può portare al caking della polvere. Va notato che il lattosio con una dimensione delle particelle di 300 μm si rapprende facilmente non appena il contenuto di acqua è superiore al 3%. [2]
Lo stoccaggio in atmosfera umida non solo influenza il contenuto di acqua in superficie, ma anche il rapporto tra fase cristallina e fase amorfa. Il calcolo dell'acqua cristallina senza considerare l'acqua di superficie, cioè in relazione alla massa del campione senza acqua di superficie, porta a un'acqua cristallina del 4,5% nel lattosio iniziale, rispetto al 4,9% del lattosio dopo la conservazione. Ciò significa che una parte del lattosio amorfo si è cristallizzata nell'α-lattosio monoidrato durante la conservazione in atmosfera umida.
Il lattosio amorfo è molto sensibile all'acqua, a differenza delle forme cristalline del lattosio, che non sono igroscopiche. Lo stoccaggio del lattosio essiccato a spruzzo in atmosfera umida determina un aumento del contenuto di acqua in superficie e quindi la CristallizzazioneLa cristallizzazione è il processo fisico di indurimento durante la formazione e la crescita dei cristalli. Durante questo processo viene rilasciato il calore di cristallizzazione.cristallizzazione della parte amorfa del prodotto. Ne derivano nuove proprietà in termini di comprimibilità e fluidità della polvere.
Conclusione
Il lattosio esiste in diverse forme amorfe e cristalline, ognuna delle quali ha le proprie proprietà e applicazioni nell'industria farmaceutica.
Il DSC è il metodo preferito per identificare queste diverse forme. L'analisi termogravimetrica complementare determina, in modo molto accurato, la quantità di acqua presente in un materiale di lattosio e identifica separatamente l'acqua di superficie e quella cristallina. Poiché esiste una correlazione tra la quantità di acqua cristallina e la proporzione di α-lattosio monoidrato, questo strumento può essere utilizzato anche per determinare il tipo di lattosio.
Entrambi i metodi sono utilizzati per il controllo di qualità. Sono di grande importanza se si considera che il lattosio, così come altri ingredienti farmaceutici, può trasformarsi nel tempo e in diverse condizioni di conservazione. Alla fine, questi cambiamenti ostacolano la produzione e compromettono la qualità del prodotto. Ad esempio, durante la produzione di una compressa, possono sorgere problemi di comprimibilità, fluidità della polvere e stabilità della compressa. DSC e TGA sono gli strumenti per evitare questi problemi.