Giriş
Laktoz, memeli hayvanların sütünde bulunan bir şekerdir. Tablet ve kapsüllerin boyutunu doldurmak için bağlayıcı ve dolgu maddesi olarak ve kuru toz inhalasyon formülasyonlarında seyreltici olarak hizmet verdiği ilaç endüstrisinde sıklıkla kullanılır. Laktoz, her biri kendine özgü özelliklere sahip farklı formlarda bulunur. Örneğin, amorf laktoz iyi sıkıştırma özelliklerine sahiptir, ancak yüksek higroskopikliği nedeniyle kristal laktoza göre daha az stabildir. Kristal formun iki izomeri (α- ve β-laktoz olarak adlandırılır) bile çok farklı özelliklere sahiptir. α-laktoz genellikle monohidrat olarak bulunur ve örneğin çözünürlük açısından β-formundan farklıdır [1]. Püskürtülerek kurutulmuş laktoz iki laktoz türünü birleştirir: İçinde α-laktoz monohidrat kristallerinin gömülü olduğu bir amorf laktoz matrisidir.
Laktozun özellikleri büyük ölçüde kimyasal durumuna bağlıdır: amorf, α- veya β-kristalin. Sonuç olarak, laktozun belirli bir uygulama için kullanılması, doğru tanımlanmasını gerektirir. Aşağıda, kullanımı kolay termal analiz yöntemlerinin laktoz gibi farmasötik yardımcı maddeleri karakterize etmeye nasıl izin verdiğini gösteriyoruz.
Kalite Kontrol için Tanımlama - DSC DetectsKristal ve/veya Amorf Fazlar
DSC (diferansiyel taramalı kalorimetri), en azından NETZSCH DSC kullanıcıları için, kullanım kolaylığını ölçüm eğrilerini otomatik olarak değerlendirme becerisiyle birleştirdiği için kalite kontrolde sıkça kullanılan bir yöntemdir.
Şekil 1'de α-laktoz monohidratın tipik bir DSC eğrisi gösterilmektedir. Ölçümün başlangıcında, malzeme bir molekül suya karşılık bir molekül içerir. 146°C'de (pik sıcaklığı) tespit edilen pik, numunenin dehidrasyonundan kaynaklanmaktadır. Burada kristale bağlı su buharlaşır. Bu işlemden sonra laktoz anhidrat formundadır. Bu anhidrat daha sonra 216°C'de (pik sıcaklığı) erir.
Şekil 2'de α-laktoz monohidratın (%100 kristal) DSC eğrileri ile yeni püskürtmeyle kurutulmuş laktozun ve son kullanma tarihi geçmiş püskürtmeyle kurutulmuş laktozun eğrileri karşılaştırılmaktadır. Α-laktoz monohidratın dehidrasyonu için tipik olan su BuharlaşmaBir elementin veya bileşiğin buharlaşması, sıvı fazdan buhara bir faz geçişidir. İki tür buharlaşma vardır: buharlaşma ve kaynama.buharlaşma piki ve anhidrat laktozun Erime Sıcaklıkları ve EntalpileriGizli ısı olarak da bilinen bir maddenin füzyon entalpisi, bir maddeyi katı halden sıvı hale dönüştürmek için gerekli olan enerji girdisinin, tipik olarak ısının bir ölçüsüdür. Bir maddenin erime noktası, katı (kristal) halden sıvı (izotropik eriyik) hale geçtiği sıcaklıktır. erime piki her üç materyal için de tespit edilmiştir. Dehidrasyon entalpilerindeki farklılıklar ürünlerdeki farklılıkları vurgulamaktadır.
- Kristal laktoz için dehidrasyon entalpisi spreyle kurutulmuş laktoza göre daha yüksektir (157 J/g'a karşılık 126 J/g). Bunun nedeni püskürtülerek kurutulmuş laktozun yaklaşık %10 amorf faz içermesidir. Entalpi, numunede bulunan kristal kısmın kütlesine göre hesaplanır. Bu kütle α-laktoz monohidrat (tam kristal numune) için numunenin %100'üne karşılık gelirken spreyle kurutulmuş laktoz için sadece yaklaşık %90'ına karşılık gelir.
- Son kullanma tarihi geçmiş spreyle kurutulmuş laktozun dehidrasyon entalpisi kristal laktozunkine çok benzerdir. Bu da spreyle kurutulmuş laktozun depolama sırasında değiştiğini göstermektedir.
- 0°C ile 120°C arasındaki yakınlaştırılmış aralıktaki eğrilere bakıldığında, bu davranış için bir ilk açıklama sağlanmaktadır. Sadece yeni püskürtülerek kurutulmuş laktozun DSC eğrisinde bir camsı geçiş tespit edilmiştir. Depolama sırasında, püskürtülerek kurutulmuş laktozda bulunan amorf kısmın kristalleştiği görülmektedir; bu nedenle, son kullanma tarihinden sonra, malzeme artık amorf laktoz içermez, sadece kristal ürün içerir. Bu sonuç çok önemlidir çünkü püskürtülerek kurutulmuş laktozda bulunan amorf kısım, kristal laktoza kıyasla daha iyi sıkıştırma özelliklerinden sorumludur.
Laktozdaki Su Miktarı: Isıl İşlem İçin Bir Örnekgravimetrik Terazi
Püskürtülerek kurutulan laktozda suyun rolünü daha iyi anlamak için termogravimetrik analizler (TGA) gerçekleştirilmiştir. Bu tür testlerde, malzemenin kütle değişimleri belirli bir zaman/sıcaklık programı sırasında kaydedilir.
Bir FT-IR spektrometresi ile bağlantı, ortaya çıkan gazların tanımlanmasını sağlar.
Şekil 4, spreyle kurutulmuş laktoz (yeşil) üzerinde gerçekleştirilen TGA eğrisini göstermektedir. Ayrıca, termogravimetrik terazinin çıkışında FT-IR spektrometresi tarafından tespit edilen su, karbondioksit ve etandiol izleri siyah, pembe ve mavi renklerde rapor edilmiştir. İlk iki kütle kaybı adımı olan %0,5 ve %4,5 suyun evrimleşmesi ile ilgilidir. Aynı madde buharlaşmasına rağmen, süreç farklı sıcaklıklarda gerçekleşir. Bunun nedeni suyun farklı şekilde bağlanmış olmasıdır. İlk adım, %0,5'lik bir kütle kaybıyla ilgilidir ve yüzey suyunun buharlaşmasından kaynaklanır. 4,5'lik ikinci adım ise daha yüksek bir sıcaklıkta tespit edilir ve Şekil 2'de gösterilen DSC dehidrasyon pikine karşılık gelir. Laktoz moleküllerine bağlı olan kristal suyun buharlaşmasından kaynaklanmaktadır.
224°C'de (TGA eğrisinde başlangıç sıcaklığı) tespit edilen diğer kütle kaybı adımı laktozun ayrışmasına karşılık gelmektedir. Laktozun inert bir atmosferde ayrışması etandiol ve karbondioksit oluşumuna yol açar.
Kristal su miktarı, spreyle kurutulmuş laktozda bulunan α-laktoz monohidrat oranını hesaplamak için kullanılabilir. Bu mümkündür çünkü bir
su molekülü bir laktoz molekülüne bağlıdır, bu nedenle %5'lik bir kütle kaybı adımı malzemenin amorf faz olmaksızın tamamen monohidrat laktoz olduğunu gösterir. Bu sonuç tablet üretimi gibi uygulamalar için önemlidir çünkü amorf ve kristal laktoz sıkıştırma özellikleri bakımından büyük farklılıklar gösterir.
Suya Yakınlık
Püskürtülerek kurutulmuş laktoz nemli bir atmosferde saklanırsa ne olur? Şekil 5'te spreyle kurutulmuş laktozun alındığı haliyle ölçülen termogravimetrik eğrileri (yeşil), nemli bir atmosferde iki hafta saklanan aynı numunenin sonuç eğrisiyle (mavi) karşılaştırılmaktadır.
Depolama, yüzey suyu miktarında keskin bir artışa yol açar (%0,5 ila %4,5). Bu bilgi büyük önem taşımaktadır çünkü su içeriğindeki artış tozun kekleşmesine yol açabilir. Partikül boyutu 300 μm olan laktozun, su içeriği %3'ten yüksek olduğu anda kolayca kekleşebileceği unutulmamalıdır. [2]
Nemli bir atmosferde depolama sadece yüzey suyu içeriğini değil, aynı zamanda kristalin-amorf faz oranını da etkiler. Yüzey suyu dikkate alınmadan kristal suyunun hesaplanması, yani yüzey suyu içermeyen numune kütlesine bağlı olarak, depolama sonrası laktoz için %4,9'a kıyasla başlangıç laktozunda %4,5 kristal suyuna yol açar. Bu, nemli bir atmosferde depolama sırasında amorf laktozun bir kısmının α-laktoz monohidrat içinde kristalleştiği anlamına gelir.
Amorf laktoz, higroskopik olmayan laktozun kristal formlarının aksine suya karşı çok hassastır. Püskürtülerek kurutulmuş laktozun nemli bir atmosferde depolanması, yüzey suyu içeriğinde bir artışa ve dolayısıyla ürünün amorf kısmının kristalleşmesine neden olur. Bu da sıkıştırılabilirlik ve toz akışkanlığı açısından yeni özellikler ortaya çıkarır.
Sonuç
Laktoz, her birinin kendine has özellikleri ve ilaç endüstrisindeki uygulamaları olan farklı amorf ve kristal formlarda bulunur.
DSC, bu farklı formları tanımlamak için tercih edilen yöntemdir. Tamamlayıcı termogravimetrik analiz, bir laktoz malzemesinde bulunan su miktarını çok doğru bir şekilde belirler ve yüzey ve kristal suyunu ayrı ayrı tanımlar. Kristal su miktarı ile α-laktoz monohidrat oranı arasında bir korelasyon olduğundan, bu cihaz laktoz türünü belirlemek için de kullanılabilir.
Her iki yöntem de kalite kontrol için kullanılır. Laktozun ve diğer farmasötik bileşenlerin zamanla ve farklı saklama koşulları altında dönüşebileceği düşünüldüğünde büyük önem taşırlar. Sonunda, bu değişiklikler üretimi engelleyecek ve ürün kalitesini tehlikeye atacaktır. Örneğin, bir tabletin üretimi sırasında sıkıştırılabilirlik, toz akışkanlığı ve tablet stabilitesi ile ilgili sorunlar ortaya çıkabilir. DSC ve TGA bu tür sorunları önlemek için kullanılan araçlardır.