Bevezetés
A laktóz az emlősök tejében található cukor. Gyakran használják a gyógyszeriparban, ahol kötőanyagként és töltőanyagként szolgál a tabletták és kapszulák méretének kitöltésére, valamint hígítószerként a szárazporos inhalációs készítményekben. A laktóz különböző formákban létezik, mindegyiknek megvannak a maga sajátos tulajdonságai. Például az amorf laktóz jó tömörítési tulajdonságokkal rendelkezik, de nagy higroszkópossága miatt kevésbé stabil, mint a kristályos laktóz. Még a kristályos forma két izomerje (az úgynevezett α- és β-laktóz) is nagyon eltérő tulajdonságokkal rendelkezik. α-laktóz általában monohidrátként fordul elő, és például oldhatóságában különbözik a β-formától [1]. A porlasztva szárított laktóz két laktóztípust egyesít: Ez egy amorf laktóz mátrix, amelybe az α-laktóz-monohidrát kristályai vannak beágyazva.
A laktóz tulajdonságai nagyban függnek kémiai állapotától: amorf, α- vagy β-kristályos. Következésképpen a laktóz konkrét alkalmazásban történő felhasználása magában foglalja annak pontos azonosítását. A következőkben bemutatjuk, hogy a könnyen használható hőelemzési módszerek hogyan teszik lehetővé az olyan gyógyszeripari segédanyagok, mint a laktóz jellemzését.
Azonosítás a minőségellenőrzéshez - DSC DetectsKristályos és/vagy amorf fázisok
A DSC (differenciál pásztázó kalorimetria) a minőségellenőrzés gyakran használt módszere, mivel a könnyű kezelhetőséget a mérési görbék automatikus kiértékelésének képességével ötvözi, legalábbis a NETZSCH DSC felhasználók számára.
Az 1. ábra az α-laktóz-monohidrát egy tipikus DSC-görbéjét ábrázolja. A mérés kezdetén az anyag egy molekula vízre egy molekula vizet tartalmaz. A 146°C-nál (csúcshőmérséklet) észlelt csúcs a minta dehidratációjának köszönhető. Itt a kristályhoz kötött víz elpárolog. Ezt a folyamatot követően a laktóz anhidrát formában van. Ez az anhidrát ezután 216°C-on (csúcshőmérséklet) olvad meg.
A 2. ábra az α-laktóz-monohidrát (amely 100%-ban kristályos) DSC-görbéit hasonlítja össze egy új permetszórva szárított laktóz és egy lejárt permetszórva szárított laktóz görbéivel. Az α-laktóz-monohidrát dehidratációjára jellemző vízpárolgási csúcs, valamint az anhidrát laktóz olvadási csúcsa mindhárom anyag esetében kimutatható. A dehidratációs entalpiák különbségei a termékek közötti különbségekre világítanak rá.
- A dehidratációs entalpia magasabb a kristályos laktóz esetében, mint a porlasztva szárított laktóz esetében (157 J/g vs. 126 J/g). Ennek oka, hogy a porlasztva szárított laktóz kb. 10%-ban amorf fázist tartalmaz. Az entalpiát a mintában lévő kristályos rész tömegéhez viszonyítva számították ki. Ez a tömeg az α-laktóz-monohidrát (teljes kristályos minta) esetében a minta 100%-ának felel meg, míg a porlasztva szárított laktóz esetében csak kb. 90%-ának.
- A lejárt perlasztva szárított laktóz dehidratációs entalpiája nagyon hasonló a kristályos laktózéhoz. Ez azt mutatja, hogy a porlasztva szárított laktóz a tárolás során megváltozott.
- A 0°C és 120°C közötti nagyított tartományban a görbék áttekintése ad egy első magyarázatot erre a viselkedésre. Üveges átmenetet csak az új permetszáraz laktóz DSC-görbéjében észleltünk. Úgy tűnik, hogy a tárolás során a porlasztva szárított laktózban lévő amorf rész kikristályosodik; így a lejárati időn túl az anyag már nem tartalmaz amorf laktózt, csak a kristályos terméket. Ez a következtetés nagyon fontos, mivel a permetszáraz laktózban található amorf rész felelős a kristályos laktózhoz képest jobb tömörítési tulajdonságaiért.
A laktózban lévő víz mennyisége: A termo-gravimetrikus mérleg
Annak érdekében, hogy jobban megértsük a víz szerepét a porlasztva szárított laktóz esetében, termogravimetriás elemzéseket (TGA) végeztünk. Az ilyen vizsgálatok során az anyag tömegváltozásait egy meghatározott idő/hőmérséklet program során rögzítik.
Az FT-IR spektrométerrel való összekapcsolás lehetővé teszi a keletkezett gázok azonosítását.
A 4. ábra a porlasztva szárított laktózon (zöld) végzett TGA-görbét mutatja. Ezenkívül a víz, a szén-dioxid és az etándiol nyomai, amelyeket az FT-IR-spektrométer a termogravimetriás mérleg kimeneténél a fejlődő gázokban észlelt, fekete, rózsaszín és kék színnel jelennek meg. Az első két 0,5%-os és 4,5%-os tömegveszteségi lépés a víz fejlődéséhez kapcsolódik. Bár ugyanaz az anyag párolog, a folyamat különböző hőmérsékleten megy végbe. Ennek oka, hogy a víz másképp kötődik. Az első lépés, amely 0,5%-os tömegveszteséghez kapcsolódik, a felszíni víz PárologtatásEgy elem vagy vegyület elpárolgása fázisátalakulás a folyékony fázisból gőzzé. A párolgásnak két típusa létezik: a párolgás és a forrás.elpárolgásából származik. A második, 4,5%-os lépés magasabb hőmérsékleten észlelhető, és megfelel a 2. ábrán látható DSC dehidratációs csúcsnak. Ez a laktózmolekulákhoz kötött kristályvíz PárologtatásEgy elem vagy vegyület elpárolgása fázisátalakulás a folyékony fázisból gőzzé. A párolgásnak két típusa létezik: a párolgás és a forrás.elpárolgásából származik.
A 224°C-on (a TGA-görbe kezdőhőmérséklete) észlelt további tömegvesztési lépés a laktóz Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlásának felel meg. A laktóz bomlása inert atmoszférában etándiol és szén-dioxid képződéséhez vezet.
A kristályvíz mennyisége felhasználható a porlasztva szárított laktózban lévő α-laktóz-monohidrát arányának kiszámításához. Ez azért lehetséges, mert az egyik
vízmolekula egy laktózmolekulához kötődik, így egy 5%-os tömegveszteség azt jelzi, hogy az anyag teljes egészében monohidrát laktóz, amorf fázis nélkül. Ez az eredmény fontos az olyan alkalmazások, mint a tablettagyártás szempontjából, mivel az amorf és a kristályos laktóz nagymértékben különbözik a tömörítési tulajdonságaikban.
Affinitás a vízhez
Mi történik, ha a porlasztva szárított laktózt párás környezetben tárolják? Az 5. ábra a porlasztva szárított laktóz termogravimetriás görbéjét mutatja be, amelyet a kapott állapotban mértünk (zöld), összehasonlítva a két hétig nedves környezetben tárolt minta eredménygörbéjével (kék).
A tárolás a felszíni víz mennyiségének erőteljes növekedéséhez vezet (0,5-4,5%). Ez az információ nagy jelentőséggel bír, mivel a víztartalom növekedése a por összecsapódásához vezethet. Meg kell jegyezni, hogy a 300 μm szemcseméretű laktóz könnyen pattogni kezd, amint a víztartalom 3%-nál magasabb. [2]
A nedves légkörben történő tárolás nemcsak a felületi víztartalmat, hanem a kristályos-amorf fázis arányát is befolyásolja. A kristályvíz számítása a felületi víz figyelembevétele nélkül, azaz a minta felületi víz nélküli tömegére vonatkoztatva a kezdeti laktózban 4,5%-os kristályvizet eredményez, míg a tárolás után a laktózban 4,9%-os kristályvizet. Ez azt jelenti, hogy az amorf laktóz egy része az α-laktóz-monohidrátban kristályosodott ki a nedves légkörben történő tárolás során.
Az amorf laktóz nagyon érzékeny a vízre, ellentétben a laktóz kristályos formáival, amelyek nem higroszkóposak. A porlasztva szárított laktóz nedves légkörben történő tárolása a felületi víztartalom növekedését és ezáltal a termék amorf részének KristályosodásA kristályosodás a kristályok kialakulása és növekedése során végbemenő fizikai folyamat. E folyamat során kristályosodási hő szabadul fel.kristályosodását eredményezi. Ez új tulajdonságokat eredményez a tömöríthetőség és a por folyékonysága tekintetében.
Következtetés
A laktóz különböző amorf és kristályos formában létezik, mindegyiknek megvannak a maga tulajdonságai és alkalmazásai a gyógyszeriparban.
A DSC a legmegfelelőbb módszer e különböző formák azonosítására. A kiegészítő termogravimetriás elemzés nagyon pontosan meghatározza a laktózanyagban lévő víz mennyiségét, és külön azonosítja a felületi és a kristályvizet. Mivel a kristályvíz mennyisége és az α-laktóz-monohidrát aránya között összefüggés van, ez a műszer a laktóz típusának meghatározására is használható.
Mindkét módszert minőségellenőrzésre használják. Nagy jelentőséggel bírnak, figyelembe véve, hogy a laktóz, csakúgy, mint más gyógyszeripari összetevők, idővel és különböző tárolási körülmények között átalakulhat. Végül ezek a változások akadályozzák a gyártást és veszélyeztetik a termék minőségét. Például egy tabletta gyártása során a tömöríthetőséggel, a por folyékonyságával és a tabletta stabilitásával kapcsolatos problémák merülhetnek fel. A DSC és a TGA az ilyen problémák elkerülésének eszközei.