Johdanto
Laktoosi on nisäkkäiden maidossa oleva sokeri. Sitä käytetään usein lääketeollisuudessa, jossa sitä käytetään sideaineena ja täyteaineena tablettien ja kapseleiden koon täyttämiseksi sekä laimennusaineena kuiva-aineina inhalaatiovalmisteissa. Laktoosia on eri muodoissa, joilla kullakin on omat erityisominaisuutensa. Esimerkiksi amorfisella laktoosilla on hyvät puristusominaisuudet, mutta se ei ole yhtä stabiili kuin kiteinen laktoosi sen korkean hygroskooppisuuden vuoksi. Jopa kiteisen muodon kahdella isomeerillä (joita kutsutaan α- ja β-laktoosiksi) on hyvin erilaiset ominaisuudet. α-laktoosia esiintyy yleensä monohydraattina ja se eroaa β-muodosta esimerkiksi liukoisuudeltaan [1]. Suihkukuivattu laktoosi yhdistää kaksi laktoosityyppiä: Se on amorfisen laktoosin matriisi, johon on upotettu α-laktoosimonohydraatin kiteitä.
Laktoosin ominaisuudet riippuvat suuresti sen kemiallisesta tilasta: amorfinen, α- tai β-kiteinen. Näin ollen laktoosin käyttäminen tiettyyn käyttötarkoitukseen edellyttää sen tarkkaa tunnistamista. Seuraavassa esitellään, miten helppokäyttöiset lämpöanalyysimenetelmät mahdollistavat laktoosin kaltaisten farmaseuttisten apuaineiden karakterisoinnin.
Tunnistaminen laadunvalvontaa varten - DSC DetectsKiteiset ja/tai amorfiset faasit
DSC (differentiaalinen pyyhkäisykalorimetria) on usein käytetty laadunvalvontamenetelmä, koska siinä yhdistyvät helppokäyttöisyys ja mahdollisuus arvioida mittauskäyrät automaattisesti, ainakin NETZSCH DSC-käyttäjien keskuudessa.
Kuvassa 1 esitetään tyypillinen α-laktoosimonohydraatin DSC-käyrä. Mittauksen alussa aineessa on yksi molekyyli yhtä vesimolekyyliä kohti. Huippu, joka havaitaan 146 °C:ssa (huippulämpötila), johtuu näytteen dehydraatiosta. Tässä kiteeseen sitoutunut vesi haihtuu. Tämän prosessin jälkeen laktoosi on anhydraattimuodossa. Tämä anhydraatti sulaa sitten 216 °C:ssa (huippulämpötila).
Kuvassa 2 verrataan α-laktoosimonohydraatin (joka on 100-prosenttisesti kiteinen) DSC-käyriä uuden ruiskukuivatun laktoosin ja vanhentuneen ruiskukuivatun laktoosin käyrään. Kaikissa kolmessa materiaalissa havaittiin α-laktoosimonohydraatin dehydraatiolle tyypillinen veden haihtumishuippu sekä anhydraattilaktoosin sulamishuippu. Erot dehydraatioentalpioissa korostavat tuotteiden eroja.
- Kiteisen laktoosin dehydraatioentalpia on suurempi kuin suihkukuivatun laktoosin (157 J/g vs. 126 J/g). Tämä johtuu siitä, että suihkukuivattu laktoosi sisältää noin 10 prosenttia amorfista faasia. Entalpia lasketaan suhteessa näytteessä olevan kiteisen osan massaan. Tämä massa vastaa 100 prosenttia näytteestä α-laktoosimonohydraatilla (täysin kiteinen näyte) ja vain noin 90 prosenttia suihkukuivatulla laktoosilla.
- Vanhentuneen ruiskukuivatun laktoosin dehydraatioentalpia on hyvin samanlainen kuin kiteisen laktoosin. Tämä osoittaa, että suihkukuivattu laktoosi muuttui varastoinnin aikana.
- Käyrien tarkastelu 0-120 °C:n suurennetulla alueella antaa alustavan selityksen tälle käyttäytymiselle. Lasimuutos havaittiin ainoastaan uuden ruiskukuivatun laktoosin DSC-käyrässä. Vaikuttaa siltä, että varastoinnin aikana suihkukuivatussa laktoosissa oleva amorfinen osa kiteytyy; näin ollen viimeinen käyttöpäivä on kulunut umpeen, eikä materiaali sisällä enää amorfista laktoosia, vaan ainoastaan kiteisen tuotteen. Tämä päätelmä on erittäin tärkeä, koska suihkukuivatun laktoosin amorfinen osa on vastuussa sen paremmista puristusominaisuuksista verrattuna kiteiseen laktoosiin.
Veden määrä laktoosissa: Laktoosipitoisuus: Laktoosin määrä: tapaus Thermo-gravimetrinen tasapaino
Veden roolin ymmärtämiseksi paremmin suihkukuivatussa laktoosissa tehtiin termogravimetriset analyysit (TGA). Tällaisissa testeissä materiaalin massanvaihtelut rekisteröidään tietyn aika/lämpötilaohjelman aikana.
FT-IR-spektrometriin yhdistettynä voidaan tunnistaa kehittyneet kaasut.
Kuvassa 4 esitetään suihkukuivatulle laktoosille (vihreä) tehty TGA-käyrä. Lisäksi veden, hiilidioksidin ja etaanidiolin jäljet, jotka FT-IR-spektrometri havaitsi termogravimetrisen vaa'an ulostulossa kehittyneissä kaasuissa, on merkitty mustalla, vaaleanpunaisella ja sinisellä. Kaksi ensimmäistä 0,5 ja 4,5 prosentin massahäviötä liittyvät veden kehittymiseen. Vaikka sama aine haihtuu, prosessi tapahtuu eri lämpötiloissa. Tämä johtuu siitä, että vesi sitoutuu eri tavalla. Ensimmäinen vaihe, joka liittyy 0,5 %:n massahäviöön, on peräisin pintaveden haihtumisesta. Toinen, 4,5 %:n vaihe havaitaan korkeammassa lämpötilassa, ja se vastaa kuvassa 2 esitettyä DSC-dehydraatiopiikkiä. Se johtuu laktoosimolekyyleihin sitoutuneen kiteisen veden haihtumisesta.
Toinen massahäviö, joka havaittiin 224 °C:ssa (TGA-käyrän alkamislämpötila), vastaa laktoosin hajoamista. Laktoosin HajoamisreaktioHajoamisreaktio on kemiallisen yhdisteen lämpöreaktio, jossa muodostuu kiinteitä ja/tai kaasumaisia tuotteita. hajoaminen inertissä ilmakehässä johtaa etaanidiolin ja hiilidioksidin muodostumiseen.
Kiteisen veden määrän avulla voidaan laskea ruiskukuivatussa laktoosissa olevan α-laktoosimonohydraatin osuus. Tämä on mahdollista, koska yksi
molekyyli vettä on sitoutunut yhteen laktoosimolekyyliin, joten 5 prosentin massahäviö osoittaa, että materiaali on kokonaan monohydraattilaktoosia ilman amorfista faasia. Tämä tulos on tärkeä esimerkiksi tablettien valmistuksen kannalta, koska amorfinen ja kiteinen laktoosi eroavat suuresti toisistaan puristusominaisuuksiltaan.
Affiniteetti vettä kohtaan
Mitä tapahtuu, jos ruiskukuivattua laktoosia säilytetään kosteassa ilmakehässä? Kuvassa 5 esitetään suihkukuivatun laktoosin termogravimetriset käyrät, jotka on mitattu vastaanotettuna (vihreä) verrattuna saman näytteen tuloksena saatuun käyrään, jota säilytettiin kaksi viikkoa kosteassa ilmakehässä (sininen).
Varastointi johtaa pintaveden määrän voimakkaaseen kasvuun (0,5-4,5 %). Tämä tieto on erittäin tärkeä, koska vesipitoisuuden nousu voi johtaa jauheen paakkuuntumiseen. On huomattava, että laktoosi, jonka hiukkaskoko on 300 μm, voi helposti paakkuuntua heti, kun vesipitoisuus on yli 3 %. [2]
Varastointi kosteassa ilmakehässä ei vaikuta ainoastaan pinnan vesipitoisuuteen vaan myös kiteisen ja amorfisen faasin suhteeseen. Kiteisen veden laskeminen ilman pintaveden huomioon ottamista, eli suhteutettuna näytteen massaan ilman pintavettä, johtaa siihen, että alkuperäisen laktoosin kiteinen vesi on 4,5 %, kun taas varastoinnin jälkeen laktoosin kiteinen vesi on 4,9 %. Tämä tarkoittaa, että osa amorfisesta laktoosista kiteytyi α-laktoosimonohydraattiin varastoitaessa kosteassa ilmakehässä.
Amorfinen laktoosi on hyvin herkkä vedelle, toisin kuin laktoosin kiteiset muodot, jotka eivät ole hygroskooppisia. Suihkukuivatun laktoosin varastointi kosteassa ilmakehässä johtaa pintavesipitoisuuden kasvuun ja siten tuotteen amorfisen osan kiteytymiseen. Näin saadaan uusia ominaisuuksia kokoonpuristuvuuden ja jauheen juoksevuuden suhteen.
Päätelmä
Laktoosilla on erilaisia amorfisia ja kiteisiä muotoja, joilla kullakin on omat ominaisuutensa ja käyttökohteensa lääketeollisuudessa.
DSC on paras menetelmä näiden eri muotojen tunnistamiseen. Täydentävä termogravimetrinen analyysi määrittää erittäin tarkasti laktoosimateriaalissa olevan veden määrän ja tunnistaa erikseen pinta- ja kiderakenteisen veden. Koska kiteisen veden määrän ja α-laktoosimonohydraatin osuuden välillä on korrelaatio, tätä laitetta voidaan käyttää myös laktoosityypin määrittämiseen.
Molempia menetelmiä käytetään laadunvalvontaan. Ne ovat erittäin tärkeitä, kun otetaan huomioon, että laktoosi, kuten muutkin farmaseuttiset ainesosat, voi muuttua ajan kuluessa ja erilaisissa varastointiolosuhteissa. Lopulta nämä muutokset haittaavat tuotantoa ja heikentävät tuotteen laatua. Esimerkiksi tabletin valmistuksen aikana voi ilmetä puristettavuuteen, jauheen juoksevuuteen ja tabletin stabiilisuuteen liittyviä ongelmia. DSC ja TGA ovat työkaluja tällaisten ongelmien välttämiseksi.