Úvod
Laktóza je cukr obsažený v mléce savců. Často se používá ve farmaceutickém průmyslu, kde slouží jako pojivo a plnidlo k vyplnění velikosti tablet a tobolek a jako ředidlo v suchých práškových inhalačních přípravcích. Laktóza existuje v různých formách a každá z nich má své specifické vlastnosti. Například amorfní laktosa má dobré kompresní vlastnosti, ale je méně stabilní než krystalická laktosa kvůli své vysoké hygroskopičnosti. Dokonce i dva izomery krystalické formy (nazývané α- a β-laktosa) mají velmi odlišné vlastnosti. α-laktosa se obvykle vyskytuje jako monohydrát a od β-formy se liší například rozpustností [1]. Sprejově sušená laktosa kombinuje dva typy laktosy: Jedná se o matrici amorfní laktosy, ve které jsou usazeny krystaly monohydrátu α-laktosy.
Vlastnosti laktózy značně závisí na jejím chemickém stavu: amorfní, α- nebo β-krystalická. Použití laktosy pro konkrétní aplikaci proto zahrnuje její přesnou identifikaci. V následujícím textu ukážeme, jak snadno použitelné metody termické analýzy umožňují charakterizovat farmaceutické pomocné látky, jako je laktosa.
Identifikace pro kontrolu kvality - DSC detekujeKrystalické a/nebo amorfní fáze
DSC (diferenční skenovací kalorimetrie) je často používanou metodou pro kontrolu kvality, protože kombinuje snadnou manipulaci s možností automatického vyhodnocování měřicích křivek, alespoň pro uživatele NETZSCH DSC.
Obrázek 1 znázorňuje typickou DSC křivku monohydrátu α-laktosy. Na začátku měření obsahuje materiál jednu molekulu na jednu molekulu vody. Zjištěný pík při 146 °C (teplota píku) je způsoben dehydratací vzorku. Voda vázaná na krystal se zde odpařuje. Po tomto procesu je laktóza ve formě anhydrátu. Tento anhydrát pak taje při 216 °C (teplota píku).
Na obrázku 2 jsou porovnány DSC křivky monohydrátu α-laktosy (který je 100% krystalický) s křivkami nové sprejově sušené laktosy a prošlé sprejově sušené laktosy. U všech tří materiálů byl zjištěn pík odpařování vody typický pro dehydrataci monohydrátu α-laktosy i pík tání anhydrátu laktosy. Rozdíly v dehydratačních entalpiích zvýrazňují rozdíly v produktech.
- Dehydratační entalpie je vyšší u krystalické laktosy než u laktosy sušené rozprašováním (157 J/g vs. 126 J/g). Je to proto, že sprejově sušená laktosa obsahuje přibližně 10 % amorfní fáze. Entalpie se počítá vzhledem k hmotnosti krystalické části přítomné ve vzorku. Tato hmotnost odpovídá 100 % vzorku u monohydrátu α-laktosy (kompletní krystalický vzorek) a pouze přibližně 90 % u sprejově sušené laktosy.
- Dehydratační entalpie prošlé sprejově sušené laktosy je velmi podobná entalpii krystalické laktosy. To ukazuje, že se sprejově sušená laktosa během skladování změnila.
- Pohled na křivky ve zvětšeném rozsahu mezi 0 °C a 120 °C poskytuje prvotní vysvětlení tohoto chování. Skelný přechod byl zjištěn pouze v DSC křivce nové sprejově sušené laktózy. Zdá se, že během skladování krystalizuje amorfní část přítomná ve sprejově sušené laktose; po uplynutí doby použitelnosti tedy materiál již neobsahuje amorfní laktosu, ale pouze krystalický produkt. Tento závěr je velmi důležitý, protože amorfní část obsažená ve sprejově sušené laktose je zodpovědná za její lepší kompresní vlastnosti oproti krystalické laktose.
Množství vody v laktóze: A Case for the Thermo-gravimetrické váhy
Aby bylo možné lépe pochopit úlohu vody pro sprejově sušenou laktózu, byly provedeny termogravimetrické analýzy (TGA). Při těchto testech se zaznamenávají změny hmotnosti materiálu během určitého časového/teplotního programu.
Spojení s FT-IR spektrometrem umožňuje identifikovat uvolněné plyny.
Na obrázku 4 je znázorněna výsledná křivka TGA provedená na sprejově sušené laktose (zeleně). Kromě toho jsou černě, růžově a modře zaznamenány stopy vody, oxidu uhličitého a etandiolu, zjištěné FT-IR-spektrometrem na výstupu termogravimetrické váhy ve vylučovaných plynech. První dva hmotnostní úbytky ve výši 0,5 % a 4,5 % souvisejí s vývinem vody. Ačkoli se odpařuje stejná látka, proces probíhá při různých teplotách. Je to proto, že voda je různě vázána. První krok, spojený s úbytkem hmotnosti 0,5 %, pochází z vypařování povrchové vody. Druhý, při 4,5 %, je zjištěn při vyšší teplotě a odpovídá DSC dehydratačnímu píku znázorněnému na obrázku 2. Pochází z odpařování krystalické vody, která je vázána na molekuly laktózy.
Další krok úbytku hmotnosti zjištěný při 224 °C (teplota nástupu na křivce TGA) odpovídá rozkladu laktózy. Rozklad laktosy v inertní atmosféře vede ke vzniku ethanediolu a oxidu uhličitého.
Množství krystalické vody lze použít k výpočtu podílu monohydrátu α-laktosy přítomného v rozprašovací sušené laktose. To je možné, protože jeden
vody je vázána na jednu molekulu laktosy, takže 5% hmotnostní úbytek znamená, že materiál je tvořen výhradně monohydrátem laktosy bez amorfní fáze. Tento výsledek je důležitý pro takové aplikace, jako je výroba tablet, protože amorfní a krystalická laktosa se značně liší svými lisovacími vlastnostmi.
Afinita k vodě
Co se stane, když se sprejově sušená laktóza skladuje ve vlhkém prostředí? Na obrázku 5 jsou uvedeny termogravimetrické křivky sprejově sušené laktosy měřené při příjmu (zelená) v porovnání s výslednou křivkou stejného vzorku skladovaného dva týdny ve vlhkém prostředí (modrá).
Skladování vede k prudkému nárůstu množství povrchové vody (0,5 % až 4,5 %). Tato informace je velmi důležitá, protože nárůst obsahu vody může vést ke spékání prášku. Je třeba poznamenat, že laktóza s velikostí částic 300 μm se může snadno zapékat, jakmile je obsah vody vyšší než 3 %. [2]
Skladování ve vlhkém prostředí ovlivňuje nejen obsah vody na povrchu, ale také poměr krystalické a amorfní fáze. Výpočet krystalické vody bez zohlednění povrchové vody, tj. vztažený na hmotnost vzorku bez povrchové vody, vede k tomu, že krystalická voda ve výchozí laktose činí 4,5 %, zatímco u laktosy po skladování 4,9 %. To znamená, že část amorfní laktosy během skladování ve vlhkém prostředí vykrystalizovala v monohydrát α-laktosy.
Amorfní laktosa je velmi citlivá na vodu, na rozdíl od krystalických forem laktosy, které jsou nehygroskopické. Skladování sprejově sušené laktosy ve vlhkém prostředí vede ke zvýšení obsahu povrchové vody, a tedy ke krystalizaci amorfní části produktu. Tím se získají nové vlastnosti, pokud jde o stlačitelnost a sypkost prášku.
Závěr
Laktóza existuje v různých amorfních a krystalických formách, z nichž každá má své vlastní vlastnosti a využití ve farmaceutickém průmyslu.
Metodou volby pro identifikaci těchto různých forem je DSC. Doplňková termogravimetrická analýza velmi přesně určuje množství vody přítomné v materiálu laktózy a odděleně identifikuje povrchovou a krystalickou vodu. Protože existuje korelace mezi množstvím krystalické vody a podílem monohydrátu α-laktosy, lze tento přístroj použít také k určení typu laktosy.
Obě metody se používají pro kontrolu kvality. Mají velký význam vzhledem k tomu, že laktosa, stejně jako ostatní farmaceutické složky, se může v průběhu času a za různých podmínek skladování měnit. Tyto změny nakonec brání výrobě a ohrožují kvalitu výrobku. Například během výroby tablet mohou vzniknout problémy týkající se stlačitelnosti, tekutosti prášku a stability tablet. Nástroje DSC a TGA umožňují těmto problémům předcházet.