Inleiding
Lactose is een suiker die aanwezig is in de melk van zoogdieren. Het wordt vaak gebruikt in de farmaceutische industrie, waar het dient als bindmiddel en vulmiddel om de grootte van tabletten en capsules op te vullen en als verdunningsmiddel in droge poeder inhalatieformules. Lactose bestaat in verschillende vormen, elk met zijn eigen specifieke eigenschappen. Amorfe lactose heeft bijvoorbeeld goede compressie-eigenschappen, maar is minder stabiel dan kristallijne lactose vanwege de hoge hygroscopiciteit. Zelfs de twee isomeren van de kristallijne vorm (α- en β-lactose genoemd) hebben zeer verschillende eigenschappen. α-lactose wordt meestal gevonden als monohydraat en verschilt van de β-vorm, bijvoorbeeld in oplosbaarheid [1]. Gesproeidroogde lactose combineert twee soorten lactose: Het is een matrix van amorfe lactose waarin kristallen van α-lactose monohydraat zijn ingebed.
De eigenschappen van lactose hangen sterk af van zijn chemische staat: amorf, α- of β-kristallijn. Als je lactose voor een specifieke toepassing wilt gebruiken, moet je het dus nauwkeurig kunnen identificeren. In het volgende laten we zien hoe eenvoudig te gebruiken thermische analysemethoden farmaceutische hulpstoffen zoals lactose kunnen karakteriseren.
Identificatie voor kwaliteitscontrole - DSC detecteertKristallijne en/of Amorfe Fasen
DSC (differential scanning calorimetrie) is een veelgebruikte methode voor kwaliteitscontrole omdat het gebruiksgemak combineert met de mogelijkheid om de meetcurves automatisch te evalueren, althans voor NETZSCH DSC-gebruikers.
Figuur 1 toont een typische DSC-curve van α-lactosemonohydraat. Aan het begin van de meting bevat het materiaal één molecuul voor één molecuul water. De piek die wordt waargenomen bij 146 °C (piektemperatuur) is het gevolg van uitdroging van het monster. Hier verdampt het water dat aan het kristal gebonden is. Na dit proces is de lactose in anhydraatvorm. Dit anhydraat smelt vervolgens bij 216 °C (piektemperatuur).
Figuur 2 vergelijkt de DSC-curves van α-lactose monohydraat (dat 100% kristallijn is) met de curves van een nieuwe gesproeidroogde lactose en van een vervallen gesproeidroogde lactose. De waterverdampingspiek die typisch is voor de dehydratie van α-lactose monohydraat en de smeltpiek van het anhydraat lactose werden gedetecteerd voor alle drie de materialen. Verschillen in de dehydratie-enthalpie benadrukken verschillen in de producten.
- De dehydratatie enthalpie is hoger voor kristallijne lactose dan voor gesproeidroogde lactose (157 J/g vs. 126 J/g). Dit komt doordat gesproeidroogde lactose ongeveer 10% amorfe fase bevat. De enthalpie is berekend ten opzichte van de massa van het kristallijne deel in het monster. Deze massa komt overeen met 100% van het monster voor α-lactosemonohydraat (volledig kristallijn monster) en slechts ongeveer 90% voor gesproeidroogde lactose.
- De dehydratatie enthalpie van de vervallen gesproeidroogde lactose is zeer vergelijkbaar met die van kristallijne lactose. Dit laat zien dat gesproeidroogde lactose veranderde tijdens opslag.
- Een blik op de curven in het ingezoomde bereik tussen 0°C en 120°C geeft een eerste verklaring voor dit gedrag. Een glasovergang werd alleen gedetecteerd in de DSC-curve van de nieuwe gesproeidroogde lactose. Het lijkt erop dat tijdens opslag het amorfe deel dat aanwezig is in de gesproeidroogde lactose kristalliseert; voorbij de vervaldatum bevat het materiaal dus geen amorfe lactose meer, maar alleen nog het kristallijne product. Deze conclusie is erg belangrijk omdat het amorfe deel in gesproeidroogde lactose verantwoordelijk is voor zijn betere compressie-eigenschappen dan de kristallijne lactose.
Hoeveelheid water in lactose: Een geval voor de Thermo-gravimetrische balans
Om de rol van water voor gesproeidroogde lactose beter te begrijpen, werden thermogravimetrische analyses (TGA) uitgevoerd. Bij dergelijke tests worden de massaveranderingen van het materiaal geregistreerd gedurende een specifiek tijd/temperatuurprogramma.
Door koppeling met een FT-IR spectrometer kunnen de geëvolueerde gassen worden geïdentificeerd.
Figuur 4 toont de resulterende TGA-curve die werd uitgevoerd op gesproeidroogde lactose (groen). Daarnaast worden sporen van water, kooldioxide en ethanediol, gedetecteerd door de FT-IR-spectrometer bij de uitlaat van de thermogravimetrische balans in de geëvolueerde gassen, weergegeven in zwart, roze en blauw. De eerste twee massaverliezen van 0,5% en 4,5% zijn gerelateerd aan de ontwikkeling van water. Hoewel dezelfde stof verdampt, vindt het proces plaats bij verschillende temperaturen. Dit komt omdat het water anders gebonden is. De eerste stap, gerelateerd aan een massaverlies van 0,5%, is afkomstig van de VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping van oppervlaktewater. De tweede, bij 4,5%, wordt gedetecteerd bij een hogere temperatuur en komt overeen met de DSC-ontwateringspiek die in figuur 2 wordt getoond. Deze komt van de VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping van kristalwater dat gebonden is aan de lactose moleculen.
De verdere massaverliesstap gedetecteerd bij 224°C (begintemperatuur in de TGA-curve) komt overeen met de ontleding van lactose. De ontleding van lactose in een inerte atmosfeer leidt tot de vorming van ethanediol en koolstofdioxide.
De hoeveelheid kristalwater kan worden gebruikt om het aandeel α-lactosemonohydraat in de gesproeidroogde lactose te berekenen. Dit is mogelijk omdat één
molecuul water gebonden is aan één molecuul lactose, dus een massaverlies van 5% geeft aan dat het materiaal volledig monohydraat lactose is zonder amorfe fase. Dit resultaat is belangrijk voor toepassingen zoals tabletfabricage omdat amorfe en kristallijne lactose sterk verschillen in hun compressie-eigenschappen.
Affiniteit voor water
Wat gebeurt er als gesproeidroogde lactose wordt bewaard in een vochtige atmosfeer? Figuur 5 toont de thermogravimetrische curven van gesproeidroogde lactose, gemeten zoals ontvangen (groen) vergeleken met de resulterende curve van hetzelfde monster dat twee weken in een vochtige atmosfeer is bewaard (blauw).
Opslag leidt tot een sterke toename van de hoeveelheid oppervlaktewater (0,5% tot 4,5%). Deze informatie is van groot belang omdat een stijging van het watergehalte kan leiden tot het aankoeken van het poeder. Opgemerkt moet worden dat lactose met een deeltjesgrootte van 300 μm gemakkelijk kan aankoeken zodra het watergehalte hoger is dan 3%. [2]
Opslag in een vochtige atmosfeer beïnvloedt niet alleen het oppervlaktewatergehalte, maar ook de verhouding kristallijne-amorfe fase. Berekening van het kristalwater zonder rekening te houden met het oppervlaktewater, d.w.z. gerelateerd aan de monstermassa zonder oppervlaktewater, leidt tot kristalwater van 4,5% in de initiële lactose, vergeleken met 4,9% voor lactose na opslag. Dit betekent dat een deel van de amorfe lactose kristalliseerde in het α-lactose monohydraat tijdens opslag in een vochtige atmosfeer.
Amorfe lactose is erg gevoelig voor water, in tegenstelling tot de kristallijne vormen van lactose, die niet hygroscopisch zijn. Opslag van gesproeidroogde lactose in een vochtige atmosfeer resulteert in een toename van het watergehalte aan het oppervlak en daardoor in KristallisatieKristallisatie is het fysieke proces van verharding tijdens de vorming en groei van kristallen. Tijdens dit proces komt kristallisatiewarmte vrij.kristallisatie van het amorfe deel van het product. Dit zorgt voor nieuwe eigenschappen op het gebied van samendrukbaarheid en poeder flowability.
Conclusie
Lactose bestaat in verschillende amorfe en kristallijne vormen, elk met zijn eigen eigenschappen en toepassingen in de farmaceutische industrie.
DSC is de methode bij uitstek om deze verschillende vormen te identificeren. Aanvullende thermogravimetrische analyse bepaalt zeer nauwkeurig de hoeveelheid water in een lactosemateriaal en identificeert afzonderlijk oppervlakte- en kristalwater. Omdat er een correlatie is tussen de hoeveelheid kristalwater en het α-lactose monohydraataandeel, kan dit instrument ook worden gebruikt om het type lactose te bepalen.
Beide methoden worden gebruikt voor kwaliteitscontrole. Ze zijn van groot belang omdat lactose, net als andere farmaceutische ingrediënten, na verloop van tijd en onder verschillende opslagomstandigheden kan veranderen. Uiteindelijk zullen deze veranderingen de productie belemmeren en de productkwaliteit in gevaar brengen. Tijdens de productie van een tablet kunnen bijvoorbeeld problemen ontstaan met betrekking tot samendrukbaarheid, poederstroombaarheid en tabletstabiliteit. DSC en TGA zijn de hulpmiddelen om dergelijke problemen te voorkomen.