Inledning
Laktos är ett socker som finns i mjölk hos däggdjur. Det används ofta inom läkemedelsindustrin, där det fungerar som bindemedel och fyllnadsmedel för att fylla ut storleken på tabletter och kapslar och som spädningsmedel i inhalationsberedningar med torrt pulver. Laktos finns i olika former, var och en med sina egna specifika egenskaper. Amorf laktos har t.ex. goda kompressionsegenskaper, men är mindre stabil än kristallin laktos på grund av sin höga hygroskopicitet. Även de två isomererna av den kristallina formen (kallad α- och β-laktos) har mycket olika egenskaper. α-laktos förekommer vanligtvis som monohydrat och skiljer sig från β-formen, till exempel i löslighet [1]. Spraytorkad laktos kombinerar två laktostyper: Det är en matris av amorf laktos i vilken kristaller av α-laktosmonohydrat är inbäddade.
Laktosens egenskaper beror i hög grad på dess kemiska tillstånd: amorf, α- eller β-kristallin. För att kunna använda laktos för en specifik applikation krävs därför att den identifieras korrekt. I det följande visar vi hur lättanvända metoder för termisk analys gör det möjligt att karakterisera farmaceutiska hjälpämnen som laktos.
Identifiering för kvalitetskontroll - DSC detekterarKristallina och/eller amorfa faser
DSC (differential scanning calorimetry) är en metod som ofta används för kvalitetskontroll eftersom den kombinerar enkel hantering med möjligheten att automatiskt utvärdera mätkurvorna, åtminstone för NETZSCH DSC-användare.
Figur 1 visar en typisk DSC-kurva för α-laktosmonohydrat. I början av mätningen innehåller materialet en molekyl för en molekyl vatten. Den topp som detekteras vid 146°C (topptemperatur) beror på uttorkning av provet. Här avdunstar det vatten som är bundet till kristallen. Efter denna process är laktosen i anhydratform. Detta anhydrat smälter sedan vid 216°C (topptemperatur).
I figur 2 jämförs DSC-kurvorna för α-laktosmonohydrat (som är 100% kristallint) med kurvorna för en ny spraytorkad laktos och för en spraytorkad laktos som har gått ut. Den vattenavdunstningstopp som är typisk för dehydratisering av α-laktosmonohydrat samt smälttoppen för anhydratlaktos detekterades för alla tre materialen. Skillnader i dehydratiseringsentalpierna belyser skillnader i produkterna.
- Dehydratiseringsentalpin är högre för kristallin laktos än för spraytorkad laktos (157 J/g jämfört med 126 J/g). Detta beror på att spraytorkad laktos innehåller ca 10% amorf fas. Entalpin beräknas i förhållande till massan av den kristallina del som finns i provet. Denna massa motsvarar 100 % av provet för α-laktosmonohydratet (fullständigt kristallint prov) och endast ca 90 % för spraytorkad laktos.
- Uttorkningsentalpin för den spray-torkade laktosen som gått ut är mycket lik den för kristallin laktos. Detta visar att spraytorkad laktos förändrades under lagring.
- En titt på kurvorna i det zoomade området mellan 0°C och 120°C ger en första förklaring till detta beteende. En glasövergång detekterades endast i DSC-kurvan för den nya spraytorkade laktosen. Det verkar som om den amorfa delen i den spraytorkade laktosen kristalliserar under lagringen, vilket innebär att materialet efter utgångsdatumet inte längre innehåller någon amorf laktos utan endast den kristallina produkten. Denna slutsats är mycket viktig eftersom den amorfa delen i spraytorkad laktos är ansvarig för dess bättre kompressionsegenskaper jämfört med den kristallina laktosen.
Mängden vatten i laktos: Ett fall för den termo-gravimetrisk balans
För att bättre förstå vattnets roll för spraytorkad laktos utfördes termogravimetriska analyser (TGA). I sådana tester registreras materialets massvariationer under ett specifikt tids-/temperaturprogram.
Koppling till en FT-IR-spektrometer gör det möjligt att identifiera de gaser som utvecklas.
Figur 4 visar den resulterande TGA-kurvan som utförts på spraytorkad laktos (grön). Dessutom redovisas spår av vatten, koldioxid och etandiol, som detekterats av FT-IR-spektrometern vid den termogravimetriska balansens utlopp i de utvecklade gaserna, i svart, rosa och blått. De två första massförluststegen på 0,5 % och 4,5 % är relaterade till utvecklingen av vatten. Även om samma ämne avdunstar sker processen vid olika temperaturer. Detta beror på att vattnet är bundet på olika sätt. Det första steget, som är relaterat till en massförlust på 0,5%, kommer från avdunstning av ytvatten. Det andra, på 4,5%, upptäcks vid en högre temperatur och motsvarar DSC-dehydreringstoppen som visas i figur 2. Den härrör från avdunstningen av kristallvatten som är bundet till laktosmolekylerna.
Det ytterligare massförluststeget som detekterades vid 224°C (starttemperatur i TGA-kurvan) motsvarar nedbrytningen av laktos. Nedbrytningen av laktos i en inert atmosfär leder till bildning av etandiol och koldioxid.
Mängden kristallvatten kan användas för att beräkna andelen α-laktosmonohydrat som finns i den spraytorkade laktosen. Detta är möjligt eftersom en
vattenmolekyl är bunden till en laktosmolekyl, så ett massförluststeg på 5% indikerar att materialet helt och hållet är monohydratlaktos utan någon amorf fas. Detta resultat är viktigt för applikationer som tabletttillverkning eftersom amorf och kristallin laktos skiljer sig mycket åt i sina kompressionsegenskaper.
Affinitet för vatten
Vad händer om spraytorkad laktos förvaras i en fuktig atmosfär? I figur 5 visas de termogravimetriska kurvorna för spraytorkad laktos, uppmätt vid mottagandet (grön) jämfört med den resulterande kurvan för samma prov som förvarats två veckor i en fuktig atmosfär (blå).
Lagring leder till en kraftig ökning av mängden ytvatten (0,5% till 4,5%). Denna information är av stor betydelse eftersom en ökning av vattenhalten kan leda till att pulvret kakar. Det bör noteras att laktos med en partikelstorlek på 300 μm lätt kan kakas så snart vattenhalten är högre än 3%. [2]
Förvaring i en fuktig atmosfär påverkar inte bara ytvattenhalten utan också förhållandet mellan kristallin och amorf fas. Beräkning av kristallvattnet utan hänsyn till ytvattnet, dvs. relaterat till provmassan utan ytvatten, leder till kristallvatten på 4,5% i den ursprungliga laktosen, jämfört med 4,9% för laktos efter lagring. Detta innebär att en del av den amorfa laktosen kristalliserade i α-laktosmonohydratet under lagring i en fuktig atmosfär.
Amorf laktos är mycket känslig för vatten, till skillnad från de kristallina formerna av laktos, som är icke-hygroskopiska. Förvaring av spraytorkad laktos i en fuktig atmosfär leder till en ökning av ytvattenhalten och därmed till KristalliseringKristallisation är den fysiska processen av härdning under bildandet och tillväxten av kristaller. Under denna process frigörs kristallisationsvärme.kristallisering av den amorfa delen av produkten. Detta ger nya egenskaper när det gäller kompressibilitet och pulverflödesförmåga.
Slutsats
Laktos finns i olika amorfa och kristallina former, var och en med sina egna egenskaper och tillämpningar inom läkemedelsindustrin.
DSC är den metod som är bäst lämpad för att identifiera dessa olika former. Kompletterande termogravimetrisk analys fastställer mycket exakt vattenmängden i ett laktosmaterial och identifierar separat yt- och kristallvatten. Eftersom det finns en korrelation mellan mängden kristallvatten och andelen α-laktosmonohydrat kan detta instrument också användas för att bestämma typen av laktos.
Båda metoderna används för kvalitetskontroll. De är av stor betydelse med tanke på att laktosen, liksom andra farmaceutiska ingredienser, kan förändras över tid och under olika lagringsförhållanden. Så småningom kommer dessa förändringar att hindra produktionen och äventyra produktkvaliteten. Under tillverkningen av en tablett kan det till exempel uppstå problem med kompressibilitet, pulverflödesförmåga och tablettstabilitet. DSC och TGA är de verktyg som behövs för att undvika sådana problem.