Introduktion
Laktose er et sukkerstof, der findes i pattedyrs mælk. Det bruges ofte i den farmaceutiske industri, hvor det fungerer som bindemiddel og fyldstof til at udfylde størrelsen på tabletter og kapsler og som fortyndingsmiddel i inhalationsformuleringer med tørt pulver. Laktose findes i forskellige former, som hver især har deres egne specifikke egenskaber. For eksempel har amorf laktose gode komprimeringsegenskaber, men er mindre stabil end krystallinsk laktose på grund af dens høje hygroskopicitet. Selv de to isomerer af den krystallinske form (kaldet α- og β-laktose) har meget forskellige egenskaber. α-laktose findes normalt som monohydrat og adskiller sig fra β-formen, f.eks. med hensyn til opløselighed [1]. Sprøjtetørret laktose kombinerer to laktosetyper: Det er en matrix af amorf laktose, hvori der er indlejret krystaller af α-laktosemonohydrat.
Laktosens egenskaber afhænger i høj grad af dens kemiske tilstand: amorf, α- eller β-krystallinsk. Når man bruger laktose til en bestemt anvendelse, er det derfor nødvendigt at identificere den nøjagtigt. I det følgende viser vi, hvordan brugervenlige termiske analysemetoder gør det muligt at karakterisere farmaceutiske hjælpestoffer som laktose.
Identifikation til kvalitetskontrol - DSC registrererKrystallinske og/eller amorfe faser
DSC (differential scanning calorimetry) er en hyppigt anvendt metode til kvalitetskontrol, fordi den kombinerer nem håndtering med muligheden for automatisk at evaluere målekurverne, i hvert fald for NETZSCH DSC-brugere.
Figur 1 viser en typisk DSC-kurve for α-lactosemonohydrat. I begyndelsen af målingen indeholder materialet et molekyle for et molekyle vand. Toppen, der registreres ved 146 °C (spidstemperatur), skyldes dehydrering af prøven. Her fordamper det vand, der er bundet til krystallen. Efter denne proces er laktosen i anhydratform. Dette anhydrat smelter derefter ved 216 °C (peak-temperatur).
Figur 2 sammenligner DSC-kurverne for α-lactosemonohydrat (som er 100 % krystallinsk) med kurverne for en ny spraytørret laktose og en udløbet spraytørret laktose. Vandfordampningstoppen, der er typisk for dehydrering af α-lactosemonohydrat, samt smeltetoppen for anhydratlactose blev påvist for alle tre materialer. Forskelle i dehydratiseringsenthalpierne fremhæver forskelle i produkterne.
- Dehydreringsenthalpien er højere for krystallinsk laktose end for spraytørret laktose (157 J/g vs. 126 J/g). Det skyldes, at spraytørret laktose indeholder ca. 10 % amorf fase. Entalpien er beregnet i forhold til massen af den krystallinske del, der er til stede i prøven. Denne masse svarer til 100 % af prøven for α-laktosemonohydrat (fuldstændig krystallinsk prøve) og kun ca. 90 % for spraytørret laktose.
- Dehydreringsenthalpien for den udløbne spraytørrede laktose er meget lig den for krystallinsk laktose. Dette viser, at spraytørret laktose ændrede sig under opbevaring.
- Et kig på kurverne i det zoomede område mellem 0 °C og 120 °C giver en første forklaring på denne adfærd. Der blev kun påvist en glasovergang i DSC-kurven for den nye spraytørrede laktose. Det ser ud til, at den amorfe del i den spraytørrede laktose krystalliserer under opbevaringen, så materialet efter udløbsdatoen ikke længere indeholder nogen amorf laktose, men kun det krystallinske produkt. Denne konklusion er meget vigtig, fordi den amorfe del i spraytørret laktose er ansvarlig for dens bedre kompressionsegenskaber i forhold til den krystallinske laktose.
Mængden af vand i laktose: En sag for den termo-gravimetrisk balance
For bedre at forstå vandets rolle for spraytørret laktose blev der udført termogravimetriske analyser (TGA). I sådanne tests registreres materialets massevariationer i løbet af et specifikt tids-/temperaturprogram.
Kobling med et FT-IR-spektrometer gør det muligt at identificere de udviklede gasser.
Figur 4 viser den resulterende TGA-kurve udført på spraytørret laktose (grøn). Derudover er spor af vand, kuldioxid og ethandiol, der blev påvist af FT-IR-spektrometeret ved udløbet af den termogravimetriske balance i de udviklede gasser, rapporteret i sort, pink og blå. De første to massetabstrin på 0,5 % og 4,5 % er relateret til udviklingen af vand. Selv om det er det samme stof, der fordamper, sker processen ved forskellige temperaturer. Det skyldes, at vandet er bundet forskelligt. Det første trin, der er relateret til et massetab på 0,5 %, kommer fra FordampningFordampning af et grundstof eller en forbindelse er en faseovergang fra væskefase til damp. Der findes to typer fordampning: fordampning og kogning.fordampning af overfladevand. Det andet, på 4,5 %, opdages ved en højere temperatur og svarer til DSC-dehydreringstoppen vist i figur 2. Det stammer fra FordampningFordampning af et grundstof eller en forbindelse er en faseovergang fra væskefase til damp. Der findes to typer fordampning: fordampning og kogning.fordampning af krystalvand, der er bundet til laktosemolekylerne.
Det yderligere massetab, der blev registreret ved 224 °C (begyndelsestemperatur i TGA-kurven), svarer til nedbrydningen af laktose. Nedbrydningen af laktose i en inert atmosfære fører til dannelse af ethandiol og kuldioxid.
Mængden af krystalvand kan bruges til at beregne andelen af α-laktosemonohydrat i den spraytørrede laktose. Dette er muligt, fordi et
molekyle vand er bundet til et molekyle laktose, så et massetab på 5 % indikerer, at materialet udelukkende består af monohydratlaktose uden nogen amorf fase. Dette resultat er vigtigt for anvendelser som f.eks. tabletfremstilling, fordi amorf og krystallinsk laktose har meget forskellige kompressionsegenskaber.
Affinitet for vand
Hvad sker der, hvis spraytørret laktose opbevares i en fugtig atmosfære? Figur 5 viser de termogravimetriske kurver for spraytørret laktose, målt som modtaget (grøn), sammenlignet med den resulterende kurve for den samme prøve, der er opbevaret i to uger i en fugtig atmosfære (blå).
Opbevaring fører til en kraftig stigning i mængden af overfladevand (0,5 % til 4,5 %). Denne information er meget vigtig, fordi en stigning i vandindholdet kan føre til sammenklumpning af pulveret. Det skal bemærkes, at laktose med en partikelstørrelse på 300 μm let kan klumpe sig sammen, så snart vandindholdet er højere end 3 %. [2]
Opbevaring i en fugtig atmosfære påvirker ikke kun overfladevandindholdet, men også forholdet mellem krystallinsk og amorf fase. Beregning af krystalvandet uden hensyntagen til overfladevandet, dvs. relateret til prøvemassen uden overfladevand, fører til krystalvand på 4,5 % i den oprindelige laktose sammenlignet med 4,9 % for laktose efter opbevaring. Det betyder, at en del af den amorfe laktose krystalliserede i α-laktosemonohydratet under opbevaring i en fugtig atmosfære.
Amorf laktose er meget følsom over for vand i modsætning til de krystallinske former af laktose, som ikke er hygroskopiske. Opbevaring af spraytørret laktose i en fugtig atmosfære resulterer i en stigning i overfladevandindholdet og dermed i KrystalliseringKrystallisering er den fysiske hærdningsproces under dannelse og vækst af krystaller. Under denne proces frigives krystallisationsvarme.krystallisering af den amorfe del af produktet. Det giver nye egenskaber med hensyn til kompressibilitet og pulverets flydeevne.
Konklusion
Laktose findes i forskellige amorfe og krystallinske former, som hver især har deres egne egenskaber og anvendelser i den farmaceutiske industri.
DSC er den foretrukne metode til at identificere disse forskellige former. Supplerende termogravimetrisk analyse bestemmer meget nøjagtigt vandmængden i et laktosemateriale og identificerer separat overflade- og krystalvand. Da der er en sammenhæng mellem mængden af krystalvand og andelen af α-laktosemonohydrat, kan dette instrument også bruges til at bestemme typen af laktose.
Begge metoder bruges til kvalitetskontrol. De er meget vigtige i betragtning af, at laktose såvel som andre farmaceutiske ingredienser kan ændre sig over tid og under forskellige opbevaringsforhold. I sidste ende vil disse ændringer hindre produktionen og kompromittere produktkvaliteten. Under fremstillingen af en tablet kan der f.eks. opstå problemer med kompressibilitet, pulverets flydeevne og tablettens stabilitet. DSC og TGA er værktøjer til at undgå sådanne problemer.