Въведение
Лактозата е захар, която се съдържа в млякото на бозайниците. Често се използва във фармацевтичната промишленост, където служи като свързващо вещество и пълнител за запълване на размера на таблетките и капсулите и като разредител в сухи прахообразни инхалационни препарати. Лактозата съществува в различни форми, като всяка от тях има свои специфични свойства. Например аморфната лактоза има добри компресионни свойства, но е по-малко стабилна от кристалната лактоза поради високата си хигроскопичност. Дори двата изомера на кристалната форма (наречени α- и β-лактоза) имат много различни свойства. α-лактозата обикновено се среща като монохидрат и се различава от β-формата например по разтворимост [1]. Спрей-изсушената лактоза съчетава два вида лактоза: Тя представлява матрица от аморфна лактоза, в която са вградени кристали от α-лактоза монохидрат.
Свойствата на лактозата в голяма степен зависят от нейното химично състояние: аморфна, α- или β-кристална. Следователно използването на лактоза за конкретно приложение включва нейното точно идентифициране. По-долу ще покажем как лесните за използване методи за термичен анализ позволяват да се характеризират фармацевтични помощни вещества като лактозата.
Идентификация за контрол на качеството - DSC DetectsКристални и/или аморфни фази
DSC (диференциална сканираща калориметрия) е често използван метод за контрол на качеството, тъй като съчетава лекотата на работа с възможността за автоматична оценка на кривите на измерване, поне за потребителите на NETZSCH DSC.
На фигура 1 е представена типична DSC крива на α-лактоза монохидрат. В началото на измерването материалът съдържа една молекула за една молекула вода. Пикът, открит при 146 °C (температура на пика), се дължи на дехидратацията на пробата. Тук водата, свързана с кристала, се изпарява. След този процес лактозата е в анхидратна форма. Този анхидрат се топи при 216 °C (пикова температура).
Фигура 2 сравнява DSC кривите на α-лактоза монохидрат (която е 100% кристална) с кривите на нова спрей-сушена лактоза и на спрей-сушена лактоза с изтекъл срок на годност. И при трите материала се открива пикът на изпарение на вода, характерен за дехидратацията на α-лактоза монохидрат, както и пикът на топене на лактоза анхидрат. Разликите в енталпиите на дехидратация подчертават разликите в продуктите.
- Еталпията на дехидратация е по-висока за кристалната лактоза, отколкото за спрей-сушената лактоза (157 J/g срещу 126 J/g). Това се дължи на факта, че изсушената чрез разпръскване лактоза съдържа приблизително 10 % аморфна фаза. Еталпията е изчислена спрямо масата на кристалната част, която се съдържа в пробата. Тази маса съответства на 100 % от пробата за α-лактоза монохидрат (пълна кристална проба) и само на около 90 % за спрей-сухата лактоза.
- Енталпията на дехидратация на изтеклия срок на годност на спрей-сушената лактоза е много близка до тази на кристалната лактоза. Това показва, че спрей-сушената лактоза се е променила по време на съхранението.
- Разглеждането на кривите в увеличения диапазон между 0°C и 120°C дава първоначално обяснение за това поведение. Стъкловиден преход е открит само в DSC кривата на новата спрей-сушена лактоза. Изглежда, че по време на съхранението аморфната част, присъстваща в спрей-сушената лактоза, кристализира; по този начин след изтичане на срока на годност материалът вече не съдържа аморфна лактоза, а само кристален продукт. Този извод е много важен, тъй като аморфната част, съдържаща се в спрей-сушената лактоза, е причина за по-добрите ѝ компресионни свойства в сравнение с кристалната лактоза.
Количество вода в лактозата: В случай на термо-гравиметричен баланс
За да се разбере по-добре ролята на водата за спрей-сушената лактоза, бяха извършени термогравиметрични анализи (TGA). При такива тестове се регистрират промените в масата на материала по време на определена програма за време/температура.
Връзката с FT-IR спектрометър позволява да се идентифицират отделените газове.
На фигура 4 е представена получената TGA крива, извършена за спрей-изсушена лактоза (зелено). Освен това следите от вода, въглероден диоксид и етандиол, открити от FT-IR-спектрометъра на изхода на термогравиметричната везна в отделените газове, са отчетени в черно, розово и синьо. Първите две стъпки на загуба на маса от 0,5 % и 4,5 % са свързани с отделянето на вода. Въпреки че се изпарява едно и също вещество, процесът протича при различни температури. Това е така, защото водата се свързва по различен начин. Първата стъпка, свързана със загуба на маса от 0,5%, идва от изпарението на повърхностна вода. Втората, при 4,5 %, се открива при по-висока температура и съответства на пика на дехидратация на DSC, показан на фигура 2. Той се дължи на изпарението на кристална вода, която е свързана с молекулите на лактозата.
По-нататъшната стъпка на загуба на маса, открита при 224°C (начална температура в кривата на TGA), съответства на разлагането на лактозата. Разлагането на лактозата в инертна атмосфера води до образуването на етанодиол и въглероден диоксид.
Количеството на кристалната вода може да се използва за изчисляване на дела на α-лактоза монохидрат в спрей-сушената лактоза. Това е възможно, тъй като един
молекула вода е свързана с една молекула лактоза, така че стъпка на загуба на маса от 5 % показва, че материалът е изцяло монохидратна лактоза без аморфна фаза. Този резултат е важен за такива приложения като производството на таблетки, тъй като аморфната и кристалната лактоза се различават значително по своите свойства на пресоване.
Афинитет към водата
Какво се случва, ако спрей-сушената лактоза се съхранява във влажна среда? На фигура 5 са представени термогравиметричните криви на спрей-изсушена лактоза, измерени при получаване (зелено), сравнени с получената крива на същата проба, съхранявана две седмици във влажна атмосфера (синьо).
Съхранението води до рязко увеличаване на количеството на повърхностните води (от 0,5 % до 4,5 %). Тази информация е от голямо значение, тъй като повишаването на водното съдържание може да доведе до слепване на праха. Трябва да се отбележи, че лактоза с размер на частиците 300 μm може лесно да се слегне, щом съдържанието на вода е по-високо от 3 %. [2]
Съхранението във влажна атмосфера оказва влияние не само върху съдържанието на вода на повърхността, но и върху съотношението между кристална и аморфна фаза. Изчисляването на кристалната вода без отчитане на повърхностната вода, т.е. отнесено към масата на пробата без повърхностна вода, води до кристална вода от 4,5 % в първоначалната лактоза, в сравнение с 4,9 % за лактозата след съхранение. Това означава, че част от аморфната лактоза е кристализирала в α-лактозата монохидрат по време на съхранението във влажна атмосфера.
Аморфната лактоза е много чувствителна към вода, за разлика от кристалните форми на лактозата, които не са хигроскопични. Съхранението на спрей-сушена лактоза във влажна атмосфера води до увеличаване на повърхностното водно съдържание и следователно до кристализация на аморфната част на продукта. Това води до нови свойства по отношение на компресируемостта и течливостта на праха.
Заключение
Лактозата съществува в различни аморфни и кристални форми, като всяка от тях има свои собствени свойства и приложения във фармацевтичната промишленост.
DSC е предпочитаният метод за идентифициране на тези различни форми. Допълнителният термогравиметричен анализ определя много точно количеството вода, налично в даден материал от лактоза, и отделно идентифицира повърхностната и кристалната вода. Тъй като съществува корелация между количеството кристална вода и дела на α-лактозата монохидрат, този инструмент може да се използва и за определяне на вида на лактозата.
И двата метода се използват за контрол на качеството. Те са от голямо значение, като се има предвид, че лактозата, както и други фармацевтични съставки, могат да се променят с течение на времето и при различни условия на съхранение. В крайна сметка тези промени ще затруднят производството и ще влошат качеството на продукта. Например по време на производството на таблетка могат да възникнат проблеми, свързани с компресируемостта, течливостта на праха и стабилността на таблетката. DSC и TGA са инструментите за избягване на такива проблеми.