Inledning
I det följande förklaras några termer som är specifika för läkemedelsområdet:
- Termisk stabilitetEtt material är termiskt stabilt om det inte sönderdelas under påverkan av temperatur. Ett sätt att bestämma den termiska stabiliteten hos ett ämne är att använda en TGA (termogravimetrisk analysator). Termisk stabilitet
- Kompatibilitet
- PolymorfismPolymorfism är förmågan hos ett fast material att bilda olika kristallina strukturer (synonymer: former, modifieringar).Polymorfism
- Pseudo-PolymorfismPolymorfism är förmågan hos ett fast material att bilda olika kristallina strukturer (synonymer: former, modifieringar).polymorfism
1. Termisk stabilitet
Standarden ASTM E2550 beskriver ett materials termiska stabilitet som "den temperatur vid vilken materialet börjar brytas ned eller reagera och omfattningen av massförändringen med hjälp av termogravimetri". Det tillägger att "frånvaro av reaktion eller NedbrytningsreaktionEn sönderdelningsreaktion är en termiskt inducerad reaktion av en kemisk förening som bildar fasta och/eller gasformiga produkter. sönderdelning används som en indikation på Termisk stabilitetEtt material är termiskt stabilt om det inte sönderdelas under påverkan av temperatur. Ett sätt att bestämma den termiska stabiliteten hos ett ämne är att använda en TGA (termogravimetrisk analysator). termisk stabilitet".
Figur 1 visar TGA-kurvan för acetylsalicylsyra under upphettning till 600°C i en kväveatmosfär.
Två massförluststeg detekteras, lätt igenkännliga genom de två topparna i DTG-kurvan (1:a derivatan av TGA-kurvan). TGA-FT-IR-undersökningar visade att under det första steget utvecklas ättiksyra (huvuddelen) och salicylsyra. Under det andra steget frigörs salicylsyra ochCO2 (som uppstår vid den fortsatta nedbrytningen av acetylsalicylsyra) [1].
Vart och ett av dessa massförluststeg bestäms av:
- temperaturen
- massförändringen
Teoretiskt sett kan tre temperaturer visas för ett massförluststeg:
- DTG:s topptemperatur (1:a derivatan av TGA-kurvan)
- Extrapolerad starttemperatur enligt standarden ISO 11358-1. Detta är "skärningspunkten mellan baslinjen i början av mätningen och tangenten till TGA-kurvan vid punkten med maximal gradient"
Onset-temperatur enligt ASTM E2550. Detta är "den punkt i TGA-kurvan där en avböjning först observeras från den fastställda baslinjen före den termiska händelsen"
I detta exempel inträffar det första massförluststeget vid 161°C (DTG-kurvans topp, figur 1), vid 143°C (extrapolerad starttemperatur för TGA-kurvan, figur 1) eller 102°C (starttemperatur enligt ASTM E2550, figur 2). Detta tredje värde används för utvärdering av den termiska stabiliteten.
Metoden är begränsad till material som reagerar eller sönderdelas i det undersökta temperaturområdet och kan inte användas för sublimering eller FörångningFörångning av ett grundämne eller en förening är en fasövergång från vätskefas till ånga. Det finns två typer av förångning: avdunstning och kokning.förångning.
Anmärkningar angående mätförhållandena:
Eftersom resultaten påverkas av provets massa, atmosfären (gas och flöde), uppvärmningshastigheten och degelns typ, är det viktigt att nämna mätförhållandena. Av samma anledning kan resultaten för två prover endast jämföras om mätningarna utförs under exakt samma förhållanden.
I allmänhet rekommenderas följande mätförhållanden:
- Provmassa: mellan 1 och 10 mg, t.ex. 5 mg
- Uppvärmningshastighet: 10 till 20 K/min (lägre för energiska reaktioner: 1 till 10 K/min)
- Flödeshastighet för atmosfären: 20 till 100 ml/min
I det presenterade exemplet anges den termiska stabiliteten vid 102°C för acetylsalicylsyra för en mätning i en dynamisk kväveatmosfär (gasflöde: 40 ml/min) utförd på ett 5 mg-prov vid en uppvärmningshastighet av 10 K/min (figur 2).
Analys genom Kinetics Neo
En termogravimetrisk mätning visar temperaturens inverkan på ett material i en specificerad atmosfär. Om den observerade massförlusten är beroende av uppvärmningshastigheten är det möjligt att använda TGA-mätningar vid olika uppvärmningshastigheter för att utföra en kinetisk analys av reaktionen. För detta erbjuder NETZSCH programvaran Kinetics Neo. Den gör det möjligt att modellera kinetiken för en- till flerstegsreaktioner. Programvaran kan tilldela varje enskilt steg till olika reaktionstyper med egna kinetiska parametrar, t.ex. aktiveringsenergi, reaktionsordning och pre-exponentiell faktor. Baserat på resultaten kan Kinetics Neo simulera reaktionen/reaktionerna för användarspecifika temperaturprogram, t.ex. för långtidsisotermer. Därför ger de förutsägelser som beräknas med Kinetics Neo information om hållbarhetstiden med avseende på ett materials termiska stabilitet, dvs. den tid som det förblir stabilt under en viss atmosfär och temperaturförhållanden.
Bestämning av den termiska stabiliteten
Ett exempel på bestämning av hållbarhetstiden med avseende på den termiska stabiliteten hos en farmaceutisk produkt förklaras i NETZSCH Application Note 122 [2].
Anvisningar för bestämning av hållbarhetstiden för ett läkemedel med avseende på Termisk stabilitetEtt material är termiskt stabilt om det inte sönderdelas under påverkan av temperatur. Ett sätt att bestämma den termiska stabiliteten hos ett ämne är att använda en TGA (termogravimetrisk analysator). termisk stabilitet:
- Utför TGA-mätningar vid olika uppvärmningshastigheter
- Utför den kinetiska utvärderingen med Kinetics Neo
- Använd den kinetikmodell som fastställts för att förutsäga provets beteende vid specificerade temperaturer och tider
- Validera den kinetiska modellen genom att jämföra en mätning vid en IsotermisktTester vid kontrollerad och konstant temperatur kallas isotermiska.isotermisk temperatur med den kurva som beräknas av Kinetics Neo.
Viktiga anmärkningar:
- Andra faktorer än temperatur och atmosfär påverkar också en produkts hållbarhet, t.ex. luftfuktighet, ljus eller förlust av blandbarhet när det gäller salvor. Därför ger de förutsägelser som utförs med TGA och Kinetics Neo inte information om en produkts fullständiga hållbarhetstid, utan endast om dess hållbarhetstid med avseende på Termisk stabilitetEtt material är termiskt stabilt om det inte sönderdelas under påverkan av temperatur. Ett sätt att bestämma den termiska stabiliteten hos ett ämne är att använda en TGA (termogravimetrisk analysator). termisk stabilitet.
- Förutsägelserna gäller för ämnen som befinner sig i samma fysiska tillstånd vid den temperatur som förutsägelsen görs vid och vid den temperatur där nedbrytningen börjar. Om ett material befinner sig i fast tillstånd vid rumstemperatur och smälter innan det börjar brytas ned, är den kinetiska analysen av nedbrytningen endast giltig för vätsketillståndet. I sådana fall kan ingen förutsägelse med hjälp av den beräknade modellen utföras vid temperaturer under smältpunkten.
2. Kompatibilitet
I allmänhet innehåller en läkemedelsformulering en aktiv läkemedelssubstans och flera hjälpämnen.
Den aktiva farmaceutiska ingrediensen, även kallad API (Active Pharmaceutical Ingredient), är den substans som har en "direkt effekt på diagnos, bot, lindring, behandling eller förebyggande av sjukdom" [3].
Det finns olika mål för de olika hjälpämnena: de kan underlätta tillverkningsprocessen, förbättra slutproduktens utseende (färg, smak) och hjälpa API att levereras på rätt sätt.
Förekomsten av hjälpämnen i formuleringen får inte påverka läkemedlets effekt, stabilitet eller säkerhet. Med andra ord bör det säkerställas att API och hjälpämnen är kompatibla.
Inledande information om kompatibiliteten mellan ett läkemedel och hjälpämne kan erhållas med termisk analys, mer specifikt med DSC och TGA.
Anvisningar för bestämning av interaktioner mellan API och hjälpämne:
- Utför DSC- och TGA-mätningar på API och, separat, på hjälpämne
- Blanda API och hjälpämne (50/50 vikt)
- Utför DSC- och TGA-mätningar på blandningen av API+hjälpämne
DSC-kurvor för API, hjälpämne och blandningar
Figur 3 visar hur DSC-kurvor ger information om en potentiell interaktion mellan två komponenter. En DSC-kurva som inte visar någon interaktion mellan API och hjälpämne (figur 3c) indikerar att hjälpämnet rekommenderas för den formulering där API används. Förekomsten av en ny topp i blandningen, försvinnandet av en topp eller en förändring av smälttoppen (i form, position eller entalpi) skulle tyda på att det finns en interaktion mellan de två komponenterna (figur 3d). Detta behöver dock inte nödvändigtvis betyda att läkemedlet och hjälpämnet inte är kompatibla. Ytterligare undersökningar skulle behöva utföras med andra tekniker (röntgen, spektroskopi, kromatografi etc.) för att bekräfta inkompatibilitet.
a) DSC-kurva för API med smälttopp
b) DSC-kurva för hjälpämne med smälttopp
c) DSC-kurva för blandningen API+hjälpämne UTAN interaktion mellan de två komponenterna. En smälttopp detekteras vid samma temperatur som i DSC-kurvorna för de enskilda komponenterna. Detta innebär att API och hjälpämne är kompatibla.
c) DSC-kurva för blandningen API+hjälpämne UTAN interaktion mellan de två komponenterna. En smälttopp detekteras vid samma temperatur som i DSC-kurvorna för de enskilda komponenterna. Detta innebär att API och hjälpämne är kompatibla.
Funktionen Superposition i utvärderingsprogrammet från NETZSCH gör det möjligt att visa den kurva som skulle erhållas för en blandning om ingen interaktion mellan de två komponenterna förekommer. För att utföra detta laddas kurvorna för de enskilda ämnena in i utvärderingsprogrammet och den "överlagrade" kurvan beräknas. Det är sedan mycket lätt att göra en jämförelse mellan den uppmätta kurvan för blandningen och den kurva som beräknats med hjälp av superposition.
Figurerna 4 och 5 visar hur man går tillväga med exemplet diklofenaknatrium och magnesiumstearat. DSC- och TGA-mätningar utfördes. Figurerna 4a och 5a visar DSC- respektive TGA-kurvorna för de två substanserna under uppvärmning.
Den endotermiska topp mellan rumstemperatur och 130°C som detekteras i DSC-kurvan för magnesiumstearat (figur 4a, röd kurva, överst) beror delvis på avdunstning av vatten. Den motsvarar en massförlust i TGA-kurvan (4,1 %) för detta temperaturområde. Vattenavgivningstoppen överlappas av smältningen av magnesiumstearat [9].
Diklofenaknatrium (figur 4a, blå kurva, nedan) uppvisar en endotermisk topp vid 291°C, vilket motsvarar dess Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smältning. En ExotermEn provövergång eller en reaktion är exoterm om värme genereras.exoterm process omedelbart efter smältningen är förknippad med en massförlust på 46% och beror på nedbrytningen av diklofenak.
Genom att använda SuperPosition (figurerna 4b och 5b) kan man jämföra den uppmätta kurvan för blandningen med den beräknade kurva som skulle erhållas om ingen interaktion förekom. Ingen skillnad mellan de två kurvorna skulle tyda på en kompatibel blandning.
I detta exempel börjar nedbrytningen av blandningen vid 278°C, dvs. vid en lägre temperatur än för hjälpämnet ensamt (figur 5c). Den smälttopp som är typisk för diklofenak förekommer inte längre i blandningen. Istället detekteras en bred endotermisk topp vid 264°C (figur 4c).
Det faktum att det finns skillnader i exemplet tyder på att det finns en interaktion mellan diklofenaknatrium och magnesiumstearat (figur 4c och 5c).
Ytterligare ett exempel på en kompatibilitetsstudie av diklofenaknatrium med olika hjälpämnen med hjälp av DSC och TGA finns i NETZSCH Application Note 120 [4].
3. Polymorfism
PolymorfismPolymorfism är förmågan hos ett fast material att bilda olika kristallina strukturer (synonymer: former, modifieringar).Polymorfism är förmågan hos ett material att existera i mer än en kristallform. De olika polymorfa formerna av en läkemedelssubstans kallas vanligen α, β, ... eller I, II, ... eller A, B, ..., där modifieringen α/I/A är den mest stabila.
Inom läkemedelsindustrin är PolymorfismPolymorfism är förmågan hos ett fast material att bilda olika kristallina strukturer (synonymer: former, modifieringar).polymorfism en stor utmaning, eftersom två polymorfa substanser kan ha olika egenskaper trots att de har samma kemiska sammansättning. Eftersom en polymorf substans kan ändra sin struktur över tiden kan oväntade förändringar i dess biotillgänglighet, fysikaliska egenskaper, stabilitet etc. inträffa under lagring. Av detta skäl, och även med tanke på patentregistrering, är det viktigt att vara medveten om och ha kunskap om alla potentiella modifieringar av en polymorf substans och om egenskaper, stabilitet och kvalitet för var och en av dem.
Figur 6 visar DSC-mätningen på paracetamol. Detta API (Active Pharmaceutical Ingredient) har tre modifieringar som kallas I, II och III. Modifiering III är instabil och därmed svår att karakterisera. Modifieringarna I och II skiljer sig åt i termodynamisk stabilitet och kompressionsförmåga. De kan lätt identifieras med hjälp av DSC eftersom smälttemperaturen detekteras vid olika temperaturer. Smälttoppen vid 169°C (extrapolerad starttemperatur, grön kurva) är typisk för den monokliniska formen. Det är den modifikation som har den högsta smältpunkten och även den mest stabila. Toppen vid 157°C (extrapolerad starttemperatur, blå kurva) hör till den ortorhombiska formen som har bättre kompressionsegenskaper [5, 6].
Även om form II kan komprimeras direkt utan tillsats av hjälpämne för att förbättra komprimerbarheten, tillverkas kommersiell paracetamol från den monoklina formen (form I) på grund av dess bättre stabilitet [7, 8].
Andra exempel på karakterisering av olika modifieringar av en polymorf substans ges i NETZSCH Application Note 127 [10].
4. Pseudo-polymorfism
Två pseudopolymorfa modifieringar har olika kristallformer till följd av hydrering eller solvatation.
I ett solvat är lösningsmedelsmolekylerna inneslutna i ämnets kristallina struktur. Om detta innehåller mer än två lösningsmedel kallas det för ett hetero-solvat.
I ett hydrat är lösningsmedlet i förening med läkemedlet vatten.
Karakteriseringen av solvater och hydrater utförs med termogravimetri, eventuellt i kombination med analys av utvecklad gas. En TGA-mätning ger information om mängden lösningsmedel/vatten som finns i ett prov och därmed om graden av solvation/hydrering. Koppling möjliggör identifiering av lösningsmedel som frigörs under uppvärmning.
Slutsats
Med hjälp av termisk analys, i synnerhet DSC och TGA, kan de olika egenskaperna hos API och hjälpämnen undersökas. Detta gör det i sin tur möjligt att bestämma den termiska stabiliteten, kompatibiliteten och polymorfismen och pseudopolymorfismen hos läkemedel.