Terminologie v lékárenství - tepelná analýza poskytuje celkový obraz

Úvod

V následujícím textu jsou vysvětleny některé pojmy specifické pro farmaceutickou oblast:

• Tepelná stabilitaMateriál je tepelně stabilní, pokud se vlivem teploty nerozkládá. Jedním ze způsobů, jak určit tepelnou stabilitu látky, je použití termogravimetrického analyzátoru (TGA). Tepelná stabilita
• Kompatibilita
• PolymorfismusPolymorfismus je schopnost pevného materiálu vytvářet různé krystalické struktury (synonyma: formy, modifikace).Polymorfismus
• Pseudopolymorfismus

1. Tepelná stabilita

Norma ASTM E2550 popisuje tepelnou stabilitu materiálu jako "teplotu, při které se materiál začne rozkládat nebo reagovat, a rozsah změny hmotnosti pomocí termogravimetrie". Dodává, že "nepřítomnost reakce nebo rozkladu se používá jako ukazatel tepelné stability".

Na obrázku 1 je zobrazena TGA křivka kyseliny acetylsalicylové při zahřívání na 600 °C v dusíkové atmosféře.

Byly zjištěny dva stupně úbytku hmotnosti, které lze snadno rozpoznat podle dvou vrcholů na křivce DTG (^1. derivace křivky TGA). Vyšetření TGA-FT-IR ukázala, že během prvního kroku se vyvíjí kyselina octová (hlavní část) a kyselina salicylová. Během druhého kroku se uvolňuje kyselina salicylová a_CO2 (vznikající při dalším rozkladu kyseliny acetylsalicylové) [1].

Každý z těchto kroků ztráty hmotnosti je určen:

• teplotou
• změnou hmotnosti

Teoreticky lze pro krok ztráty hmotnosti zobrazit tři teploty:

• Vrcholová teplota DTG (1. derivace křivky TGA)
• Extrapolovaná teplota nástupu podle normy ISO 11358-1. Jedná se o "průsečík základní linie na začátku měření a tečny ke křivce TGA v bodě maximálního gradientu"

Počáteční teplota podle normy ASTM E2550. Je to "bod na křivce TGA, kde je poprvé pozorována odchylka od stanovené základní linie před tepelnou událostí"

V prezentovaném příkladu dochází k prvnímu kroku úbytku hmotnosti při 161 °C (vrchol křivky DTG, obrázek 1), při 143 °C (extrapolovaná teplota nástupu křivky TGA, obrázek 1) nebo 102 °C (teplota nástupu podle normy ASTM E2550, obrázek 2). Tato třetí hodnota se používá pro hodnocení tepelné stability.

Metoda je omezena na materiály, které reagují nebo se rozkládají ve zkoumaném teplotním rozsahu, a nelze ji použít pro sublimaci nebo odpařování.

Poznámky k podmínkám měření:

Protože výsledky jsou ovlivněny hmotností vzorku, atmosférou (plyn a průtok), rychlostí ohřevu a typem kelímku, je nezbytné uvést podmínky měření. Ze stejného důvodu lze výsledky pro dva vzorky porovnávat pouze tehdy, pokud jsou měření prováděna za naprosto stejných podmínek.

Obecně se doporučují následující podmínky měření:

• Hmotnost vzorku: 1 až 10 mg, například 5 mg
• Rychlost zahřívání: 10 až 20 K/min (nižší pro energetické reakce: 1 až 10 K/min)
• Průtok atmosféry: 20 až 100 ml/min

V předloženém příkladu je uvedena Tepelná stabilitaMateriál je tepelně stabilní, pokud se vlivem teploty nerozkládá. Jedním ze způsobů, jak určit tepelnou stabilitu látky, je použití termogravimetrického analyzátoru (TGA). tepelná stabilita při 102 °C pro kyselinu acetylsalicylovou pro měření v dynamické dusíkové atmosféře (průtok plynu: 40 ml/min) provedené na vzorku o hmotnosti 5 mg při rychlosti ohřevu 10 K/min (obrázek 2).

Tepelná stabilitaMateriál je tepelně stabilní, pokud se vlivem teploty nerozkládá. Jedním ze způsobů, jak určit tepelnou stabilitu látky, je použití termogravimetrického analyzátoru (TGA). Tepelná stabilita a skladovatelnost

Analýza podle Kinetics Neo

Termogravimetrické měření ukazuje vliv teploty na materiál ve stanovené atmosféře. Pokud je pozorovaný úbytek hmotnosti závislý na rychlosti ohřevu, je možné použít měření TGA při různých rychlostech ohřevu k provedení kinetické analýzy reakce. K tomuto účelu nabízí NETZSCH software Kinetics Neo. Umožňuje modelovat kinetiku jedno- až vícekrokových reakcí. Tento software dokáže přiřadit každý jednotlivý krok k různým typům reakcí s vlastními kinetickými parametry, jako je aktivační energie, pořadí reakce a preexponenciální faktor. Na základě výsledků je Kinetics Neo schopen simulovat reakci (reakce) pro teplotní programy zadané uživatelem, například pro dlouhodobé izotermy. Proto předpovědi vypočtené pomocí Kinetics Neo přinášejí informace o době skladovatelnosti s ohledem na tepelnou stabilitu materiálu, tj. dobu, po kterou zůstává stabilní za zadaných atmosférických a teplotních podmínek.

Stanovení tepelné stability

Příklad stanovení doby použitelnosti s ohledem na tepelnou stabilitu farmaceutického výrobku je vysvětlen v aplikační poznámce 122 NETZSCH [2].

Poznámky týkající se stanovení doby použitelnosti léčivého přípravku s ohledem na tepelnou stabilitu:

1. Proveďte měření TGA při různých rychlostech zahřívání
2. Proveďte vyhodnocení kinetiky pomocí Kinetics Neo
3. Použijte stanovený kinetický model k předpovědi chování vzorku pro stanovené teploty a časy
4. Ověřte kinetický model porovnáním měření při izotermické teplotě s křivkou vypočtenou pomocí Kinetics Neo.

Důležité poznámky:

• Životnost výrobku ovlivňují i jiné faktory než teplota a atmosféra, např. vlhkost, světlo nebo ztráta mísitelnosti v případě mastí. Proto předpovědi provedené pomocí TGA a Kinetics Neo neposkytují informace o kompletní době skladovatelnosti výrobku, ale pouze o jeho době skladovatelnosti s ohledem na tepelnou stabilitu.
• Předpovědi platí pro látky, které jsou ve stejném fyzikálním stavu při teplotě předpovědi a při teplotě počátku rozkladu. Pokud je látka při pokojové teplotě v pevném stavu a před začátkem rozkladu se roztaví, pak kinetická analýza rozkladu platí pouze pro kapalný stav. V takovém případě nelze při teplotách pod bodem tání provést žádnou předpověď pomocí vypočteného modelu.

2. Kompatibilita

Farmaceutický přípravek obecně obsahuje jednu účinnou látku a několik pomocných látek.

Účinná farmaceutická látka, nazývaná také API (Active Pharmaceutical Ingredient), je látka, která má "přímý účinek na diagnózu, vyléčení, zmírnění, léčbu nebo prevenci onemocnění" [3].

Různé pomocné látky mají různé cíle: mohou usnadnit výrobní proces, zlepšit vzhled konečného přípravku (barva, chuť) a napomoci správnému dodání API.

Přítomnost pomocných látek v přípravku by neměla ovlivnit účinnost, stabilitu nebo bezpečnost léčiva. Jinými slovy, mělo by být zajištěno, že API a pomocné látky jsou kompatibilní.

Prvotní informace o kompatibilitě léčiva a pomocné látky lze získat pomocí termické analýzy, konkrétně pomocí DSC a TGA.

Poznámky týkající se stanovení interakcí na API a pomocnou látku:

1. Proveďte měření DSC a TGA na API a zvlášť na pomocné látce
2. Smíchejte API a pomocnou látku (50/50 hmotnosti)
3. Proveďte měření DSC a TGA na směsi API+excipientu

DSC křivky API, pomocné látky a směsí

Obrázek 3 ukazuje, jak DSC křivky poskytují informace o potenciální interakci mezi dvěma složkami. Výsledná DSC křivka, která nevykazuje žádnou interakci mezi API a pomocnou látkou (obrázek 3c), naznačuje, že pomocná látka je doporučena pro formulaci s použitím API. Výskyt nového píku ve směsi, vymizení píku nebo změna píku tání (ve tvaru, poloze nebo entalpii) by naznačovaly, že mezi oběma složkami dochází k interakci (obrázek 3d). To však nemusí nutně znamenat, že léčivo a pomocná látka nejsou kompatibilní. K potvrzení nekompatibility by bylo třeba provést další šetření pomocí jiných technik (rentgen, spektroskopie, chromatografie atd.).

Funkce superpozice ve vyhodnocovacím softwaru od NETZSCH umožňuje zobrazit křivku, která by byla získána pro směs, pokud by nedocházelo k interakci mezi dvěma složkami. Za tímto účelem se do vyhodnocovacího softwaru načtou křivky jednotlivých látek a vypočítá se "superponovaná" křivka. Poté je velmi snadné provést srovnání mezi naměřenou křivkou směsi a křivkou vypočtenou pomocí superpozice.

Obrázky 4 a 5 ukazují, jak postupovat na příkladu diklofenaku sodného a stearanu hořečnatého. Byla provedena měření DSC a TGA. Na obrázcích 4a a 5a jsou zobrazeny křivky DSC, resp. křivky TGA obou látek během zahřívání.

Endotermní pík mezi pokojovou teplotou a 130 °C zjištěný na DSC křivce stearanu hořečnatého (obrázek 4a, červená křivka, nahoře) je částečně způsoben OdpařováníVypařování prvku nebo sloučeniny je fázový přechod z kapalné fáze do páry. Existují dva typy vypařování: vypařování a var.odpařováním vody. Odpovídá úbytku hmotnosti na křivce TGA (4,1 %) pro tento teplotní rozsah. Pík uvolňování vody je překryt tavením stearanu hořečnatého [9].

Diklofenak sodný (obr. 4a, modrá křivka, níže) vykazuje endotermní pík při 291 °C, který odpovídá jeho tání. Exotermický proces bezprostředně následující po tání je spojen s úbytkem hmotnosti 46 % a je důsledkem rozkladu diklofenaku.

Použití metody SuperPosition (obrázky 4b, 5b) umožňuje porovnat naměřenou křivku směsi s vypočtenou křivkou, která by byla získána v případě, že by interakce neexistovala. Žádný rozdíl mezi oběma křivkami by znamenal kompatibilní směs.

V tomto příkladu začíná Rozkladná reakceRozkladná reakce je tepelně indukovaná reakce chemické sloučeniny za vzniku pevných a/nebo plynných produktů. rozklad směsi při 278 °C, tj. při nižší teplotě než u samotné pomocné látky (obrázek 5c). Pík tání typický pro diklofenak se již ve směsi nevyskytuje. Místo toho je zjištěn široký endotermní pík při 264 °C (obrázek 4c).

Skutečnost, že v příkladu byly zjištěny rozdíly, naznačuje, že dochází k interakci mezi diklofenakem sodným a stearanem hořečnatým (obrázky 4c a 5c).

Další příklad studie kompatibility sodné soli diklofenaku s různými pomocnými látkami pomocí DSC a TGA je uveden v aplikační poznámce 120 NETZSCH [4].

3. Polymorfismus

PolymorfismusPolymorfismus je schopnost pevného materiálu vytvářet různé krystalické struktury (synonyma: formy, modifikace).Polymorfismus je schopnost materiálu existovat ve více než jedné krystalové formě. Různé polymorfní formy farmaceutické látky se obvykle nazývají α, β, ... nebo I, II, ... nebo A, B, ..., přičemž modifikace α/I/A je nejstabilnější.

Ve farmaceutickém průmyslu je PolymorfismusPolymorfismus je schopnost pevného materiálu vytvářet různé krystalické struktury (synonyma: formy, modifikace).polymorfismus velmi náročný, protože i když mají dvě polymorfní látky stejné chemické složení, liší se svými vlastnostmi. Protože polymorfní látka může v průběhu času měnit svou strukturu, může během skladování dojít k neočekávaným změnám její biologické dostupnosti, fyzikálních vlastností, stability atd. Z tohoto důvodu, stejně jako v souvislosti s registrací patentu, je zásadní znát a vědět o existenci všech možných modifikací polymorfní látky a o vlastnostech, stabilitě a kvalitě každé z nich.

Na obrázku 6 je zobrazeno DSC měření paracetamolu. Tato API (aktivní farmaceutická složka) má tři modifikace nazvané I, II a III. Modifikace III je nestabilní, a proto se obtížně charakterizuje. Modifikace I a II se liší termodynamickou stabilitou a schopností stlačování. Lze je snadno identifikovat pomocí DSC, protože teplota tání se zjišťuje při různých teplotách. Pík tání při 169 °C (extrapolovaná teplota nástupu, zelená křivka) je typický pro monoklinickou formu. Jedná se o modifikaci s nejvyšší teplotou tání a také nejstabilnější. Pík při 157 °C (extrapolovaná teplota nástupu, modrá křivka) patří ortorhombické formě, která se vyznačuje lepšími kompresními vlastnostmi [5, 6].

Ačkoli forma II by mohla být přímo stlačována bez přídavku pomocné látky pro zlepšení stlačitelnosti, komerční paracetamol se vyrábí z monoklinické formy (forma I) kvůli její lepší stabilitě [7, 8].

Další příklady charakterizace různých modifikací polymorfní látky jsou uvedeny v aplikační poznámce NETZSCH Application Note 127 [10].

4. Pseudopolymorfismus

Dvě pseudopolymorfní modifikace mají různé krystalové formy, které jsou výsledkem hydratace nebo solvatace.

V solvátu jsou molekuly rozpouštědla zachyceny v krystalické struktuře látky. Pokud obsahuje více než dvě rozpouštědla, označuje se jako heterosolvát.

V hydrátu je rozpouštědlem ve spojení s léčivem voda.

Charakterizace solvátů a hydrátů se provádí pomocí termogravimetrie, případně ve spojení s analýzou vyvíjených plynů. Měření TGA poskytuje informace o množství rozpouštědla/vody přítomného ve vzorku, a tedy o stupni solvatace/hydratace. Spojení umožňuje identifikovat rozpouštědla uvolněná během zahřívání.

Závěr

Pomocí termické analýzy, zejména DSC a TGA, lze zkoumat různé vlastnosti API a pomocných látek. To následně umožňuje stanovit tepelnou stabilitu, kompatibilitu a PolymorfismusPolymorfismus je schopnost pevného materiálu vytvářet různé krystalické struktury (synonyma: formy, modifikace).polymorfismus a pseudopolymorfismus léčivých přípravků.