Introducción
A continuación se explican algunos términos específicos del ámbito farmacéutico:
- Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). Estabilidad térmica
- Compatibilidad
- PolimorfismoEl polimorfismo es la capacidad de un material sólido de formar diferentes estructuras cristalinas (sinónimos: formas, modificaciones).Polimorfismo
- Pseudopolimorfismo
1. Estabilidad térmica
La norma ASTM E2550 describe la Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica de un material como la "temperatura a la que el material empieza a descomponerse o reaccionar y la magnitud del cambio de masa mediante termogravimetría". Añade que "la ausencia de reacción o Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición se utiliza como indicación de la Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica".
La figura 1 muestra la curva TGA del ácido acetilsalicílico durante el calentamiento a 600°C en atmósfera de nitrógeno.
Se detectan dos etapas de pérdida de masa, fácilmente reconocibles por los dos picos en la curva DTG (1ª derivada de la curva TGA). Las investigaciones TGA-FT-IR mostraron que durante el primer paso, evolucionan el ácido acético (parte principal) y el ácido salicílico. Durante el segundo paso, se liberan ácido salicílico yCO2 (resultante de la Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición posterior del ácido acetilsalicílico) [1].
Cada uno de estos pasos de pérdida de masa está determinado por
- la temperatura
- el cambio de masa
Teóricamente, se pueden mostrar tres temperaturas para un paso de pérdida de masa:
- Temperatura pico de la DTG (1ª derivada de la curva TGA)
- Temperatura de inicio extrapolada según la norma ISO 11358-1. Se trata del "punto de intersección de la línea de base al principio de la medición y la tangente a la curva TGA en el punto de gradiente máximo"
Temperatura de inicio según la norma ASTM E2550. Se trata del "punto de la curva TGA en el que se observa por primera vez una desviación con respecto a la línea de base establecida antes del evento térmico"
En el ejemplo presentado, el primer paso de pérdida de masa se produce a 161°C (pico de la curva DTG, figura 1), a 143°C (temperatura de inicio extrapolada de la curva TGA, figura 1) o a 102°C (temperatura de inicio según ASTM E2550, figura 2). Este tercer valor se utiliza para evaluar la Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica.
El método se limita a materiales que reaccionan o se descomponen en el intervalo de temperatura investigado, y no puede utilizarse para una sublimación o VaporizaciónLa vaporización de un elemento o compuesto es una transición de fase de la fase líquida a vapor. Existen dos tipos de vaporización: evaporación y ebullición.vaporización.
Notas relativas a las condiciones de medición:
Dado que los resultados se ven afectados por la masa de la muestra, la atmósfera (gas y caudal), la velocidad de calentamiento y el tipo de crisol, es fundamental mencionar las condiciones de medición. Por la misma razón, los resultados de dos muestras sólo pueden compararse si las mediciones se realizan exactamente en las mismas condiciones.
En general, se recomiendan las siguientes condiciones de medición:
- Masa de la muestra: entre 1 y 10 mg, por ejemplo, 5 mg
- Velocidad de calentamiento: 10 a 20 K/min (inferior para reacciones energéticas: 1 a 10 K/min)
- Caudal de la atmósfera 20 a 100 ml/min
En el ejemplo presentado, se indica la Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica a 102°C del ácido acetilsalicílico para una medición en atmósfera dinámica de nitrógeno (flujo de gas: 40 ml/min) efectuada en una muestra de 5 mg a una velocidad de calentamiento de 10 K/min (figura 2).
Análisis por cinética Neo
Una medición termogravimétrica muestra el efecto de la temperatura sobre un material en una atmósfera determinada. Si la pérdida de masa observada depende de la velocidad de calentamiento, es posible utilizar mediciones TGA a diferentes velocidades de calentamiento para realizar un análisis cinético de la reacción. Para ello, NETZSCH ofrece el software Kinetics Neo. Permite modelizar la cinética de reacciones de uno a varios pasos. Este software puede asignar cada paso individual a distintos tipos de reacción con parámetros cinéticos propios, como la energía de activación, el orden de reacción y el factor preexponencial. Basándose en los resultados, Kinetics Neo es capaz de simular la(s) reacción(es) para programas de temperatura especificados por el usuario, por ejemplo para isotermas de larga duración. Por ello, las predicciones calculadas con Kinetics Neo proporcionan información sobre la vida útil con respecto a la Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica de un material, es decir, la cantidad de tiempo que permanece estable bajo unas condiciones especificadas de atmósfera y temperatura.
Un ejemplo de determinación de la vida útil con respecto a la Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica de un producto farmacéutico se explica en la NETZSCH Application Note 122 [2].
Notas relativas a la determinación de la vida útil de un medicamento con respecto a la Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica:
- Realizar mediciones TGA a diferentes velocidades de calentamiento
- Realice la evaluación cinética con Kinetics Neo
- Utilizar el modelo cinético determinado para predecir el comportamiento de la muestra para temperaturas y tiempos especificados
- Validar el modelo cinético comparando una medida a una temperatura IsotérmicoLos ensayos a temperatura controlada y constante se denominan isotérmicos.isotérmica con la curva calculada por Kinetics Neo.
Observaciones importantes:
- Otros factores además de la temperatura y la atmósfera también influyen en la vida útil de un producto, por ejemplo, la humedad, la luz o la pérdida de miscibilidad en el caso de los ungüentos. Por ello, las predicciones realizadas con TGA y Kinetics Neo no proporcionan información sobre la vida útil completa de un producto, sino sólo sobre su vida útil en relación con la Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica.
- Las predicciones son válidas para sustancias que se encuentran en el mismo estado físico a la temperatura de predicción y a la temperatura de inicio de la Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición. Si un material se encuentra en estado sólido a temperatura ambiente y se funde antes de empezar a descomponerse, el análisis cinético de la Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición sólo es válido para el estado líquido. En tal caso, no se puede realizar ninguna predicción utilizando el modelo calculado a temperaturas por debajo del Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).punto de fusión.
2. Compatibilidad
En general, una formulación farmacéutica contiene un principio activo farmacéutico y varios excipientes.
El principio activo farmacéutico, también llamado IFA (Ingrediente Farmacéutico Activo), es la sustancia que tiene un "efecto directo en el diagnóstico, curación, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades" [3].
Los distintos excipientes tienen diferentes objetivos: pueden facilitar el proceso de fabricación, mejorar el aspecto del producto final (color, sabor) y ayudar a que el API se administre correctamente.
La presencia de los excipientes en la formulación no debe afectar a la eficacia, estabilidad o seguridad del fármaco. En otras palabras, debe garantizarse que el API y los excipientes sean compatibles.
La información inicial sobre la compatibilidad de un fármaco y un excipiente puede obtenerse con análisis térmicos, más concretamente con DSC y TGA.
Notas relativas a la determinación de interacciones en el API y el excipiente:
- Realice mediciones de DSC y TGA en el API y, por separado, en el excipiente
- Mezclar el API y el excipiente (peso 50/50)
- Realice mediciones DSC y TGA en la mezcla de API+excipiente
Curvas DSC de API, excipiente y mezclas
La figura 3 muestra cómo las curvas DSC proporcionan información sobre una posible interacción entre dos componentes. Una curva DSC resultante que no muestra interacción entre el API y el excipiente (figura 3c) indica que el excipiente es recomendable para la formulación que utiliza el API. La aparición de un nuevo pico en la mezcla, la desaparición de un pico o un cambio en el pico de fusión (en forma, posición o entalpía) indicaría que existe una interacción entre los dos componentes (figura 3d). Sin embargo, esto no significa necesariamente que el fármaco y el excipiente no sean compatibles. Habría que realizar investigaciones adicionales con otras técnicas (rayos X, espectroscopia, cromatografía, etc.) para confirmar la incompatibilidad.
a) Curva DSC del API con pico de fusión
b) Curva DSC del excipiente con pico de fusión
c) Curva DSC de la mezcla API+excipiente SIN interacción entre los dos componentes. Se detecta un pico de fusión a la misma temperatura que en las curvas DSC de los componentes individuales. Esto significa que el API y el excipiente son compatibles.
c) Curva DSC de la mezcla API+excipiente SIN interacción entre los dos componentes. Se detecta un pico de fusión a la misma temperatura que en las curvas DSC de los componentes individuales. Esto significa que el API y el excipiente son compatibles.
La función de superposición del software de evaluación de NETZSCH permite representar la curva que se obtendría para una mezcla si no se produjera ninguna interacción entre los dos componentes. Para ello, se cargan las curvas de las sustancias individuales en el software de evaluación y se calcula la curva "superpuesta". A continuación, es muy fácil realizar una comparación entre la curva medida de la mezcla y la curva calculada mediante Superposición.
Las figuras 4 y 5 muestran cómo proceder con el ejemplo del diclofenaco sódico y el estearato de magnesio. Se llevaron a cabo mediciones DSC y TGA. Las figuras 4a y 5a muestran las curvas DSC y TGA, respectivamente, de las dos sustancias durante el calentamiento.
El pico EndotérmicoUna transición de muestra o una reacción es endotérmica si se necesita calor para la conversión.endotérmico entre la temperatura ambiente y 130°C detectado en la curva DSC del estearato de magnesio (figura 4a, curva roja, arriba) se debe en parte a la evaporación del agua. Corresponde a una pérdida de masa en la curva TGA (4,1%) para este intervalo de temperatura. El pico de liberación de agua se solapa con la fusión del estearato de magnesio [9].
El diclofenaco sódico (figura 4a, curva azul, abajo) muestra un pico EndotérmicoUna transición de muestra o una reacción es endotérmica si se necesita calor para la conversión.endotérmico a 291°C, correspondiente a su fusión. Un proceso ExotérmicoUna transición de muestra o una reacción es exotérmica si se genera calor.exotérmico inmediatamente posterior a la fusión se asocia a una pérdida de masa del 46% y resulta de la Reacción de descomposiciónUna reacción de descomposición es una reacción inducida térmicamente de un compuesto químico que forma productos sólidos y/o gaseosos. descomposición del diclofenaco.
La aplicación de SuperPosition (figuras 4b, 5b) permite comparar la curva medida de la mezcla con la curva calculada que se obtendría en caso de no existir interacción. La ausencia de diferencia entre ambas curvas indicaría una mezcla compatible.
En este ejemplo, la descomposición de la mezcla comienza a 278°C, es decir, a una temperatura inferior a la del excipiente solo (figura 5c). El pico de fusión típico del diclofenaco ya no aparece en la mezcla. En su lugar, se detecta un amplio pico EndotérmicoUna transición de muestra o una reacción es endotérmica si se necesita calor para la conversión.endotérmico a 264°C (figura 4c).
El hecho de que se detecten diferencias en el ejemplo indica que existe una interacción entre el diclofenaco sódico y el estearato de magnesio (figuras 4c y 5c).
Otro ejemplo de estudio de compatibilidad de diclofenaco sódico con diferentes excipientes mediante DSC y TGA se presenta en la Nota de Aplicación 120 [4] de NETZSCH.
3. Polimorfismo
El PolimorfismoEl polimorfismo es la capacidad de un material sólido de formar diferentes estructuras cristalinas (sinónimos: formas, modificaciones).polimorfismo es la capacidad de un material de existir en más de una forma cristalina. Las distintas formas polimórficas de una sustancia farmacéutica suelen denominarse α, β, ... o I, II, ... o A, B, ..., donde la modificación α/I/A es la más estable.
En la industria farmacéutica, el PolimorfismoEl polimorfismo es la capacidad de un material sólido de formar diferentes estructuras cristalinas (sinónimos: formas, modificaciones).polimorfismo supone un gran reto porque, aunque dos sustancias polimórficas tengan la misma composición química, difieren en sus propiedades. Dado que una sustancia polimórfica puede cambiar su estructura con el tiempo, durante su almacenamiento pueden producirse cambios inesperados en su biodisponibilidad, propiedades físicas, estabilidad, etc. Por esta razón, así como en relación con el registro de patentes, es crucial ser consciente y conocer la existencia de todas las modificaciones potenciales de una sustancia polimórfica y las propiedades, estabilidad y calidad de cada una de ellas.
La figura 6 muestra la medición DSC del paracetamol. Este API (ingrediente farmacéutico activo) tiene tres modificaciones denominadas I, II y III. La modificación III es inestable y, por tanto, difícil de caracterizar. Las modificaciones I y II difieren en sus estabilidades termodinámicas y sus capacidades de compresión. Pueden identificarse fácilmente mediante DSC porque la Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).temperatura de fusión se detecta a diferentes temperaturas. El pico de fusión a 169°C (temperatura de inicio extrapolada, curva verde) es típico de la forma monoclínica. Es la modificación con el Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).punto de fusión más alto y también la más estable. El pico a 157°C (temperatura de inicio extrapolada, curva azul) pertenece a la forma ortorrómbica que presenta mejores propiedades de compresión [5, 6].
Aunque la forma II podría comprimirse directamente sin la adición de un excipiente para mejorar la compresibilidad, el paracetamol comercial se fabrica a partir de la forma monoclínica (forma I) debido a su mejor estabilidad [7, 8].
Otros ejemplos de la caracterización de diferentes modificaciones de una sustancia polimórfica se encuentran en la NETZSCH Application Note 127 [10].
4. Pseudopolimorfismo
Dos modificaciones pseudopolimórficas tienen formas cristalinas diferentes resultantes de la hidratación o la solvatación.
En un solvato, las moléculas de disolvente quedan atrapadas en la estructura cristalina de la sustancia. Si contiene más de dos disolventes, se denomina hetero-solvato.
En un hidrato, el disolvente asociado al fármaco es el agua.
La caracterización de solvatos e hidratos se lleva a cabo con termogravimetría, posiblemente acoplada con análisis de gases evolucionados. Una medición TGA proporciona información sobre la cantidad de disolvente/agua presente en una muestra y, por tanto, sobre el grado de solvatación/hidratación. El acoplamiento permite identificar los disolventes liberados durante el calentamiento.
Conclusión
Mediante el análisis térmico, en particular el DSC y el TGA, pueden investigarse las diferentes propiedades del API y los excipientes. Esto, a su vez, permite determinar la Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica, la compatibilidad y el PolimorfismoEl polimorfismo es la capacidad de un material sólido de formar diferentes estructuras cristalinas (sinónimos: formas, modificaciones).polimorfismo y pseudopolimorfismo de los productos farmacéuticos.