Bevezetés
A következőkben néhány, a gyógyszeriparra jellemző kifejezést ismertetünk:
- HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. Hőstabilitás
- Összeférhetőség
- PolimorfizmusA polimorfizmus egy szilárd anyag azon képessége, hogy különböző kristályszerkezeteket (szinonimák: formák, módosulások) alakít ki.Polimorfizmus
- Pszeudopolimorfizmus
1. Hőstabilitás
Az ASTM E2550 szabvány az anyag HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. hőstabilitását úgy írja le, mint "azt a hőmérsékletet, amelyen az anyag bomlani vagy reagálni kezd, valamint a tömegváltozás mértékét termogravimetriás méréssel". Hozzáteszi, hogy "a reakció vagy Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlás hiánya a HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. termikus stabilitás jeleként szolgál".
Az 1. ábra az acetilszalicilsav TGA-görbéjét mutatja be 600 °C-ra történő, nitrogén atmoszférában történő hevítés során.
Két tömegvesztési lépcsőfokot észlelünk, ami könnyen felismerhető a DTG-görbe két csúcsáról (a TGA-görbe1. deriváltja). A TGA-FT-IR vizsgálatok azt mutatták, hogy az első lépés során ecetsav (fő rész) és szalicilsav fejlődik. A második lépés során szalicilsav ésCO2 (amely az acetilszalicilsav további Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlásából származik) szabadul fel [1].
Mindegyik tömegvesztési lépést a következők határozzák meg:
- a hőmérséklet
- a tömegváltozás
Elméletileg három hőmérsékletet lehet megjeleníteni egy tömegvesztési lépéshez:
- A DTG csúcshőmérséklete (a TGA-görbe 1. deriváltja)
- Az ISO 11358-1 szabvány szerinti extrapolált kezdeti hőmérséklet. Ez "a mérés kezdetén az alapvonal és a TGA-görbe érintőjének metszéspontja a maximális gradiens pontjánál"
A kezdeti hőmérséklet az ASTM E2550 szabvány szerint. Ez a "TGA-görbe azon pontja, ahol először figyelhető meg eltérés a hőhatás előtt megállapított alapvonaltól"
A bemutatott példában az első tömegvesztési lépés 161 °C-on (a DTG-görbe csúcsa, 1. ábra), 143 °C-on (a TGA-görbe extrapolált kezdőhőmérséklete, 1. ábra) vagy 102 °C-on (az ASTM E2550 szerinti kezdőhőmérséklet, 2. ábra) következik be. Ezt a harmadik értéket használják a HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. termikus stabilitás értékelésére.
A módszer olyan anyagokra korlátozódik, amelyek a vizsgált hőmérséklettartományban reagálnak vagy bomlanak, és nem használható szublimáció vagy párolgás esetén.
Megjegyzések a mérési körülményekkel kapcsolatban:
Mivel az eredményeket befolyásolja a minta tömege, a légkör (gáz és áramlási sebesség), a fűtési sebesség és a tégely típusa, a mérési feltételek megemlítése alapvető fontosságú. Ugyanezen okból kifolyólag két minta eredményei csak akkor hasonlíthatók össze, ha a méréseket pontosan azonos körülmények között végezték.
Általánosságban a következő mérési feltételek ajánlottak:
- A minta tömege: 1 és 10 mg között, például 5 mg
- Fűtési sebesség: 10-20 K/perc (energetikai reakciók esetén alacsonyabb: 1-10 K/perc)
- A légkör áramlási sebessége: 20-100 ml/perc
A bemutatott példában az acetilszalicilsav 102°C-os HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. hőstabilitását dinamikus nitrogén atmoszférában (gázáramlás: 40 ml/perc), 5 mg-os mintán, 10 K/perc fűtési sebességgel végzett mérés esetén adjuk meg (2. ábra).
Kinetikai elemzés Neo
A termogravimetriás mérés megmutatja a hőmérséklet hatását egy anyagra egy meghatározott légkörben. Ha a megfigyelt tömegveszteség a fűtési sebességtől függ, akkor a különböző fűtési sebességek mellett végzett TGA-mérések segítségével elvégezhető a reakció kinetikai elemzése. Ehhez a NETZSCH kínálja a Kinetics Neo szoftvert. Ez lehetővé teszi az egy- és többlépéses reakciók kinetikájának modellezését. Ez a szoftver minden egyes lépést különböző reakciótípusokhoz tud rendelni saját kinetikai paraméterekkel, mint például aktiválási energia, reakciórend és preexponenciális tényező. Az eredmények alapján a Kinetics Neo képes szimulálni a reakció(ka)t a felhasználó által megadott hőmérsékleti programokra, például hosszú idejű izoterma esetén. Ezért a Kinetics Neo segítségével kiszámított előrejelzések információt szolgáltatnak az eltarthatóságról az anyag HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. termikus stabilitására vonatkozóan, azaz arról, hogy mennyi ideig marad stabil egy adott atmoszféra és hőmérsékleti körülmények között.
A gyógyszeripari termék HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. hőstabilitására tekintettel az eltarthatósági idő meghatározására vonatkozó példát a NETZSCH 122. számú alkalmazásjegyzet [2] ismerteti.
Megjegyzések a gyógyszer eltarthatósági idejének meghatározásához a HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. hőstabilitás tekintetében:
- Végezzen TGA-méréseket különböző fűtési sebességek mellett
- Végezze el a kinetikai kiértékelést a Kinetics Neo
- Használja a meghatározott kinetikai modellt a minta viselkedésének előrejelzésére meghatározott hőmérsékletekre és időkre
- Validálja a kinetikai modellt egy IzotermikusAz ellenőrzött és állandó hőmérsékleten végzett vizsgálatokat izotermikusnak nevezzük.izotermikus hőmérsékleten végzett mérés és a Kinetics Neo által számított görbe összehasonlításával.
Fontos megjegyzések:
- A hőmérsékleten és a légkörön kívül más tényezők is befolyásolják a termék eltarthatóságát, pl. a páratartalom, a fény vagy az elegyedhetőség elvesztése kenőcsök esetében. Ezért a TGA és a Kinetics Neo segítségével végzett előrejelzések nem adnak információt a termék teljes eltarthatósági idejéről, hanem csak a HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. hőstabilitás tekintetében.
- Az előrejelzések olyan anyagokra érvényesek, amelyek az előrejelzés hőmérsékletén és a Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlás kezdetének hőmérsékletén azonos fizikai állapotban vannak. Ha egy anyag szobahőmérsékleten szilárd állapotban van, és megolvad, mielőtt bomlani kezd, akkor a Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlás kinetikai elemzése csak a folyékony állapotra érvényes. Ilyen esetben az Olvadási hőmérsékletek és EnthalpiákEgy anyag fúziós entalpiája, más néven látens hő, annak az energiabevitelnek, jellemzően hőnek a mértéke, amely ahhoz szükséges, hogy egy anyag szilárd állapotból folyékony állapotba kerüljön. Egy anyag olvadáspontja az a hőmérséklet, amelyen szilárd (kristályos) állapotból folyékony (izotróp olvadék) állapotot vált.olvadáspont alatti hőmérsékleten nem lehet a számított modellel előrejelzést végezni.
2. Kompatibilitás
Általában egy gyógyszerformuláció egy hatóanyagot és több segédanyagot tartalmaz.
A gyógyszerhatóanyag, más néven API (Active Pharmaceutical Ingredient), az az anyag, amely "közvetlen hatást gyakorol a betegség diagnózisára, Keményedés (térhálósító reakciók)A "crosslinking" kifejezés szó szerinti fordításban "kereszthálózást" jelent. Kémiai kontextusban olyan reakciókra használják, amelyek során a molekulák kovalens kötések bevezetésével kapcsolódnak egymáshoz, és háromdimenziós hálózatokat alkotnak.gyógyítására, enyhítésére, kezelésére vagy megelőzésére" [3].
A különböző segédanyagoknak különböző céljai vannak: megkönnyíthetik a gyártási folyamatot, javíthatják a végtermék megjelenését (színét, ízét) és segíthetik az API megfelelő adagolását.
A segédanyagok jelenléte a készítményben nem befolyásolhatja a gyógyszer hatékonyságát, stabilitását vagy biztonságosságát. Más szóval, biztosítani kell, hogy a hatóanyag és a segédanyagok kompatibilisek legyenek.
A hatóanyag és a segédanyag kompatibilitásáról a hőanalízis, pontosabban a DSC és a TGA segítségével lehet első információkat szerezni.
Megjegyzések az API és a segédanyag kölcsönhatásainak meghatározására vonatkozóan:
- Végezzen DSC és TGA méréseket a hatóanyagon és külön-külön a segédanyagon
- Keverjük össze az API-t és a segédanyagot (50/50 tömeg)
- Futtasson DSC- és TGA-mérést az API+kivonatanyag keverékén
Az API, a segédanyag és a keverékek DSC-görbéi
A 3. ábra azt mutatja, hogy a DSC-görbék hogyan szolgáltatnak információt két komponens közötti lehetséges kölcsönhatásról. Egy olyan DSC-görbe, amely nem mutat kölcsönhatást az API és a segédanyag között (3c. ábra), azt jelzi, hogy a segédanyag ajánlott az API-t használó készítményhez. Egy új csúcs megjelenése a keverékben, egy csúcs eltűnése vagy az olvadási csúcs megváltozása (alakban, pozícióban vagy entalpiában) azt jelzi, hogy a két komponens között kölcsönhatás van (3d. ábra). Ez azonban nem feltétlenül jelenti azt, hogy a hatóanyag és a segédanyag nem kompatibilis. További vizsgálatokat kellene végezni más technikákkal (röntgen, spektroszkópia, kromatográfia stb.) az inkompatibilitás megerősítéséhez.
a) Az API DSC-görbéje az olvadási csúccsal
b) A segédanyag DSC-görbéje olvadási csúccsal
c) Az API+egytényező keverék DSC-görbéje a két komponens közötti kölcsönhatás nélkül. Egy olvadási csúcs észlelhető ugyanazon a hőmérsékleten, mint az egyes komponensek DSC-görbéin. Ez azt jelenti, hogy az API és a segédanyag kompatibilisek.
c) Az API+egytényező keverék DSC-görbéje a két komponens közötti kölcsönhatás nélkül. Egy olvadási csúcs észlelhető ugyanazon a hőmérsékleten, mint az egyes komponensek DSC-görbéin. Ez azt jelenti, hogy az API és a segédanyag kompatibilisek.
A NETZSCH kiértékelő szoftver szuperpozíciós funkciója lehetővé teszi annak a görbének az ábrázolását, amelyet egy keverékre kapnánk, ha a két komponens között nem lépne fel kölcsönhatás. Ehhez az egyes anyagok görbéit be kell tölteni az értékelő szoftverbe, és ki kell számítani a "szuperponált" görbét. Ezután nagyon könnyen összehasonlítható a keverék mért görbéje és a szuperpozíció segítségével számított görbe.
A 4. és 5. ábra a diklofenák-nátrium és a magnézium-sztearát példáján mutatja be, hogyan kell eljárni. DSC és TGA méréseket végeztünk. A 4a. és 5a. ábrán a két anyag DSC-, illetve TGA-görbéje látható hevítés közben.
A magnézium-sztearát DSC-görbéjén a szobahőmérséklet és 130 °C között észlelt EndotermikusEgy mintaátalakulás vagy reakció endoterm, ha az átalakuláshoz hőre van szükség.endotermikus csúcs (4a. ábra, piros görbe, felül) részben a víz PárologtatásEgy elem vagy vegyület elpárolgása fázisátalakulás a folyékony fázisból gőzzé. A párolgásnak két típusa létezik: a párolgás és a forrás.elpárolgásának köszönhető. Megfelel a TGA-görbén látható tömegveszteségnek (4,1%) ebben a hőmérséklettartományban. A vízkibocsátási csúcsot átfedi a magnézium-sztearát olvadása [9].
A diklofenák-nátrium (4a. ábra, kék görbe, lent) 291 °C-on EndotermikusEgy mintaátalakulás vagy reakció endoterm, ha az átalakuláshoz hőre van szükség.endotermikus csúcsot mutat, ami megfelel az Olvadási hőmérsékletek és EnthalpiákEgy anyag fúziós entalpiája, más néven látens hő, annak az energiabevitelnek, jellemzően hőnek a mértéke, amely ahhoz szükséges, hogy egy anyag szilárd állapotból folyékony állapotba kerüljön. Egy anyag olvadáspontja az a hőmérséklet, amelyen szilárd (kristályos) állapotból folyékony (izotróp olvadék) állapotot vált.olvadásának. Az olvadást közvetlenül követő exoterm folyamat 46%-os tömegveszteséggel jár, és a diklofenák Bomlási reakcióA bomlási reakció egy kémiai vegyület szilárd és/vagy gáznemű termékeket képező, hő hatására lejátszódó reakciója. bomlásából ered.
A SuperPosition alkalmazása (4b., 5b. ábra) lehetővé teszi a keverék mért görbéjének összehasonlítását azzal a számított görbével, amelyet kölcsönhatás hiányában kapnánk. Ha nincs különbség a két görbe között, az kompatibilis keverékre utal.
Ebben a példában a keverék bomlása 278°C-on kezdődik, azaz alacsonyabb hőmérsékleten, mint a segédanyag esetében önmagában (5c. ábra). A diklofenakra jellemző olvadási csúcs már nem jelenik meg a keverékben. Ehelyett egy széles EndotermikusEgy mintaátalakulás vagy reakció endoterm, ha az átalakuláshoz hőre van szükség.endotermikus csúcsot észlelünk 264°C-on (4c. ábra).
Az a tény, hogy a példában észlelt különbségek azt jelzik, hogy a diklofenák-nátrium és a magnézium-sztearát között kölcsönhatás van (4c. és 5c. ábra).
A diklofenák-nátrium és különböző segédanyagok DSC és TGA segítségével végzett kompatibilitási vizsgálatának további példáját a NETZSCH Application Note 120 [4] tartalmazza.
3. Polimorfizmus
A PolimorfizmusA polimorfizmus egy szilárd anyag azon képessége, hogy különböző kristályszerkezeteket (szinonimák: formák, módosulások) alakít ki.polimorfizmus egy anyag azon képessége, hogy egynél több kristályformában létezik. Egy gyógyszerhatóanyag különböző polimorf formáit általában α, β, ... vagy I, II, ... vagy A, B, ... alakoknak nevezik, ahol az α/I/A alakváltozat a legstabilabb.
A gyógyszeriparban a PolimorfizmusA polimorfizmus egy szilárd anyag azon képessége, hogy különböző kristályszerkezeteket (szinonimák: formák, módosulások) alakít ki.polimorfizmus nagy kihívást jelent, mert bár két polimorf anyag kémiai összetétele megegyezik, tulajdonságaikban mégis különböznek. Mivel egy polimorf anyag idővel megváltoztathatja szerkezetét, a tárolás során váratlan változások következhetnek be a biológiai hozzáférhetőségében, fizikai tulajdonságaiban, stabilitásában stb. Emiatt, valamint a szabadalmi bejegyzést illetően alapvető fontosságú, hogy tisztában legyünk egy polimorf anyag valamennyi lehetséges módosulásának létezésével, valamint mindegyiknek a tulajdonságaival, stabilitásával és minőségével.
A 6. ábra a paracetamol DSC-mérését mutatja be. Ennek az API-nak (aktív gyógyszerhatóanyag) három módosulata van, amelyeket I, II és III néven emlegetnek. A III. módosítás instabil és ezért nehezen jellemezhető. Az I. és II. módosítások termodinamikai stabilitásukban és tömörítési képességükben különböznek egymástól. DSC segítségével könnyen azonosíthatók, mivel az olvadási hőmérsékletet különböző hőmérsékleten detektálják. A 169 °C-nál lévő olvadási csúcs (extrapolált kezdeti hőmérséklet, zöld görbe) a monoklin formára jellemző. Ez a legmagasabb Olvadási hőmérsékletek és EnthalpiákEgy anyag fúziós entalpiája, más néven látens hő, annak az energiabevitelnek, jellemzően hőnek a mértéke, amely ahhoz szükséges, hogy egy anyag szilárd állapotból folyékony állapotba kerüljön. Egy anyag olvadáspontja az a hőmérséklet, amelyen szilárd (kristályos) állapotból folyékony (izotróp olvadék) állapotot vált.olvadáspontú és egyben a legstabilabb modifikáció. A 157°C-os csúcs (extrapolált kezdőhőmérséklet, kék görbe) az orthorombikus formához tartozik, amely jobb tömörítési tulajdonságokkal rendelkezik [5, 6].
Bár a II. forma közvetlenül is tömöríthető a tömöríthetőséget javító segédanyag hozzáadása nélkül, a kereskedelmi paracetamol a jobb stabilitás miatt a monoklin formából (I. forma) készül [7, 8].
A polimorf anyag különböző módosításainak jellemzésére további példákat találunk a NETZSCH 127. alkalmazási közleményében [10].
4. Pszeudo-polimorfizmus
Két pszeudopolimorf módosulása hidratáció vagy szolvatáció következtében eltérő kristályformát mutat.
A szolvátban az oldószer molekulái az anyag kristályszerkezetébe záródnak. Ha ez kettőnél több oldószert tartalmaz, heteroszolvátnak nevezzük.
Hidrátban a hatóanyaggal társult oldószer a víz.
A szolvátok és hidrátok jellemzését termogravimetriával végzik, esetleg fejlesztett gázelemzéssel párosítva. A TGA-mérés információt szolgáltat a mintában lévő oldószer/víz mennyiségéről, és így a szolvatáció/hidratáció mértékéről. A párosítás lehetővé teszi a hevítés során felszabaduló oldószerek azonosítását.
Következtetés
Hőelemzéssel, különösen DSC és TGA segítségével vizsgálhatók a hatóanyag és a segédanyagok különböző tulajdonságai. Ez pedig lehetővé teszi a gyógyszerek hőstabilitásának, kompatibilitásának, PolimorfizmusA polimorfizmus egy szilárd anyag azon képessége, hogy különböző kristályszerkezeteket (szinonimák: formák, módosulások) alakít ki.polimorfizmusának és pszeudopolimorfizmusának meghatározását.