Bevezetés
A differenciál pásztázó kalorimetria (DSC) a gyógyszeriparban széles körben használt analitikai technika a gyógyszerhatóanyagok termikus tulajdonságainak vizsgálatára. A DSC egyik legfontosabb alkalmazása a gyógyszer ideális oldhatóságának meghatározása, ami kulcsfontosságú a hatékony és biztonságos gyógyszerformulák kifejlesztéséhez. Ebben az alkalmazási jegyzetben azt vizsgáljuk meg, hogy a DSC hogyan használható a gyógyszerek ideális oldhatóságának meghatározására, valamint azokat a tényezőket, amelyek befolyásolhatják az oldhatósági viselkedést.
A gyógyszerek osztályozása az oldhatóság alapján
A vizes oldhatóság alapvető fontosságú ahhoz, hogy egy gyógyszer elérje terápiás célpontját, mivel az oldódási sebesség közvetlenül befolyásolja a gyógyszer biológiai hozzáférhetőségét. Az Egyesült Államok Gyógyszerkönyve és az Európai Gyógyszerkönyv a gyógyszereket a mg/ml-ben kifejezett hozzávetőleges oldhatósági tartományuk alapján osztályozza. Például a 100-1000 mg/ml az oldhatósági tartomány egy szabadon oldódónak tekintett molekula esetében, a 0,1-1 mg/ml pedig egy nagyon csekély vízoldékonysággal jellemezhető gyógyszermolekula esetében. Ezért a vizes és a nem vizes oldhatóság meghatározása határozza meg egy jó gyógyszerjelölt számára a lehető legjobb formulázási megközelítést.
Az ideális oldhatóság megadja az oldott anyag telített koncentrációját móltörtben, ideális oldószer használata esetén, azaz abban az elméleti esetben, amikor az oldott anyag az oldószerben az oldódási folyamat során energiaveszteség nélkül oldódik. A gyakorlatban ez nem érhető el, mivel az oldott anyag és az oldószer kölcsönhatása általában nem ideális, és az oldott anyag és az oldószer közötti kémiai kölcsönhatás akadályozhatja az oldódási folyamatot. Ilyen intermolekuláris kölcsönhatások például a hidrogénkötések, a dielektromos tulajdonságok és a dipólusmomentum.
Míg egy molekula oldhatóságának meghatározására a legmegfelelőbb módszer az UV-spektrofotometria, az ideális oldhatóság kiszámítható, ha az anyag olvadáspontja és olvadási entalpiája ismert.
De mit jelent az ideális oldhatóság a termodinamikában?Természettanilag?
Az oldódási folyamat során az oldott anyag-oldott anyag kötéseket meg kell bontani. Az e kötések felbontásához szükséges energiabevitel megegyezik a szilárd anyag megolvasztásához szükséges energiával, azaz a fúziós entalpiával(ΔHf). Másrészt az oldószer-oldószer kötéseket is fel kell bontani, míg az oldószer-oldószer kötéseket ki kell alakítani. Az ez utóbbi lépéshez szükséges energiát a keveredés entalpiájának(ΔHmix) nevezhetjük. Az oldódás entalpiája tehát a fúziós entalpia és a keveredés entalpiájának összege:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Ha a keveredés entalpiája nulla, akkor az oldódás entalpiája(ΔHsol) megegyezik az Olvadási hőmérsékletek és EnthalpiákEgy anyag fúziós entalpiája, más néven látens hő, annak az energiabevitelnek, jellemzően hőnek a mértéke, amely ahhoz szükséges, hogy egy anyag szilárd állapotból folyékony állapotba kerüljön. Egy anyag olvadáspontja az a hőmérséklet, amelyen szilárd (kristályos) állapotból folyékony (izotróp olvadék) állapotot vált.olvadás entalpiájával:
ΔHsol = ΔHf
Ezek a fő termodinamikai feltevések egy kristályos anyag ideális oldódására. Az ideális oldódás ideális oldhatóságot eredményez.
Más feltételezések szerint ΔHf pozitív (a fúzió endoterm esemény), és így ΔHsol is. Ahhoz azonban, hogy egy spontán reakció lejátszódjon, a Gibbs-energiának(ΔG = ΔHf - TΔS) negatívnak kell lennie; így az entrópiának(S) pozitívnak kell lennie. Tekintettel arra, hogy az Olvadási hőmérsékletek és EnthalpiákEgy anyag fúziós entalpiája, más néven látens hő, annak az energiabevitelnek, jellemzően hőnek a mértéke, amely ahhoz szükséges, hogy egy anyag szilárd állapotból folyékony állapotba kerüljön. Egy anyag olvadáspontja az a hőmérséklet, amelyen szilárd (kristályos) állapotból folyékony (izotróp olvadék) állapotot vált.olvadási hőmérséklet és a fúziós entalpia független a kísérleti hőmérséklettől, és hogy az oldódás telített oldatot ad, a Van't Hoff-egyenlet a következőképpen alkalmazható:
Hol
x2 = a hatóanyag telített koncentrációja móltörtegységben
ΔHf = fúziós entalpia (J/mol)
R = gázállandó (J/K∙mol)
T = adott hőmérséklet (K)
Tm = Olvadási hőmérsékletek és EnthalpiákEgy anyag fúziós entalpiája, más néven látens hő, annak az energiabevitelnek, jellemzően hőnek a mértéke, amely ahhoz szükséges, hogy egy anyag szilárd állapotból folyékony állapotba kerüljön. Egy anyag olvadáspontja az a hőmérséklet, amelyen szilárd (kristályos) állapotból folyékony (izotróp olvadék) állapotot vált.olvadási hőmérséklet (K)
Az eredmény az ideális oldószerben lévő oldott anyag telített koncentrációját adja meg móltörtben. Más szóval ez lenne a hatóanyag maximálisan elérhető koncentrációja a lehető legjobb oldószerben. Aulton Gyógyszerészet című könyve [1] az acetilszalicilsav példáját idézi. Az acetilszalicilsav (számított) ideális oldhatósága 0,037 móltört; a legjobb oldószer a tetrahidrofurán (THF), amelynek kísérletileg meghatározott oldhatósága 0,036 móltört. A THF tehát közel áll ahhoz, hogy az acetilszalicilsav ideális oldószere legyen. Fontos azonban szem előtt tartani, hogy a molekulák közötti kölcsönhatások is kedvezhetnek az oldódásnak, így a kísérleti oldhatóság valószínűleg magasabb, mint a Van't Hoff-egyenlet által becsült érték.
Az acetilszalicilsav DSC-görbéje az Olvadási hőmérsékletek és EnthalpiákEgy anyag fúziós entalpiája, más néven látens hő, annak az energiabevitelnek, jellemzően hőnek a mértéke, amely ahhoz szükséges, hogy egy anyag szilárd állapotból folyékony állapotba kerüljön. Egy anyag olvadáspontja az a hőmérséklet, amelyen szilárd (kristályos) állapotból folyékony (izotróp olvadék) állapotot vált.olvadási hőmérséklet, a (extrapolált) kezdeti hőmérséklet és az olvadási entalpia (a csúcs alatti terület) kísérleti értékeivel az 1. ábrán látható. Mindkét érték nagyon jól egyezik a Nemzeti Szabványügyi és Technológiai Intézet (NIST) által megadott referenciaértékekkel, amint az az 1. táblázatban látható.
Táblázat: Az acetilszalicilsav Olvadási hőmérsékletek és EnthalpiákEgy anyag fúziós entalpiája, más néven látens hő, annak az energiabevitelnek, jellemzően hőnek a mértéke, amely ahhoz szükséges, hogy egy anyag szilárd állapotból folyékony állapotba kerüljön. Egy anyag olvadáspontja az a hőmérséklet, amelyen szilárd (kristályos) állapotból folyékony (izotróp olvadék) állapotot vált.olvadási hőmérsékletének és fúziós entalpiájának kísérleti és referenciaértékei
| Paraméter | Kísérleti érték | Referencia (NIST Chemistry WebBook*) |
|---|---|---|
| Olvadási hőmérséklet (extrapolált kezdeti hőmérséklet) | 410.4 K (137,3°C) | 405 ± 10 K |
| Fúziós entalpia (a csúcs alatti terület) | 29.7 kJ/mol (165 J/g) | 29.17 - 31,01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Óvatosan kell eljárni, ha az elemzett anyag a DSC-mérés során esetleg termikus degradáción mehet keresztül. A 2. ábrán bemutatott acetilszalicilsav példa esetében 1,01%-os tömegveszteséget határoztunk meg a NETZSCH hőmérleggel, TGA-val. Ez az érték elfogadható, mivel az ASTM E928-08 az olvadási tartományban 1%-os maximális tömegveszteséget ír elő. Ha nem áll rendelkezésre TGA, a tégely és a minta mérés előtti és utáni mérése a legjobb módszer a tömegveszteség ellenőrzésére.
A fázisátalakulások, a szilárd-szilárd kölcsönhatás, a kémiai összetétel változásai és a Purity Determination példák a DSC - egy érzékeny technika, amely pontos és precíz eredményeket biztosít - alkalmazásaira.
Összefoglaló
Összefoglalva, a NETZSCH portfólió termoanalitikai módszereinek alkalmazása jelentősen hozzájárulhat a gyógyszerek ideális oldhatóságának meghatározásához a gyógyszerfejlesztési folyamatban. Azáltal, hogy értékes betekintést nyújtanak a gyógyszerhatóanyagok termikus tulajdonságaiba, a DSC és a TGA segíthet a formulálóknak és a tudósoknak a gyógyszerformulák optimalizálásában a jobb biológiai hozzáférhetőség és hatékonyság érdekében.