Einleitung
Die dynamische Differenz-Kalorimetrie (engl. Differential Scanning Calorimetry, DSC) ist eine in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitete Analysetechnik zur Untersuchung der thermischen Eigenschaften von Arzneimittelsubstanzen. Eine der wichtigsten Anwendungen der DSC ist die Bestimmung der idealen Löslichkeit eines Arzneimittels, die für die Entwicklung wirksamer und sicherer pharmazeutischer Formulierungen entscheidend ist. Dieser Artikel befasst sich damit, wie die DSC zur Bestimmung der idealen Löslichkeit eingesetzt werden kann und welche Faktoren das Löslichkeitsverhalten beeinflussen können.
Die Löslichkeit von Arneimitteln bestimmt ihre Klassifizierung
Die Wasserlöslichkeit eines Arzneitmittels ist ein entscheidender Faktor für dessen therapeutischen Erfolg, da sie die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs unmittelbar beeinflusst. Die US amerikanischen und europäischen Arzneibücher klassifizieren Pharmazeutika auf der Grundlage ihres ungefähren Löslichkeitsbereichs in mg/ml. Zum Beispiel ist 100 bis 1000 mg/ml der Löslichkeitsbereich eines Moleküls, das als frei löslich gilt, und 0,1 bis 1 mg/ml ist der Bereich eines sehr schwer wasserlöslichen Arzneimittelmoleküls. Der bestmögliche Formulierungsansatz für einen guten Arzneimittelkandidaten wird daher durch die Bestimmung der wässrigen und nicht-wässrigen Löslichkeit ermittelt.
Die ideale Löslichkeit gibt die gesättigte Konzentration eines gelösten Stoffes als Molfraktion an, wenn ein ideales Lösungsmittel verwendet wird, d. h. der theoretische Fall, dass ein gelöster Stoff in einem Lösungsmittel ohne Energieverlust während des Auflösungsprozesses gelöst wird. In der Praxis ist dies nicht möglich, da die Wechselwirkung zwischen dem gelösten Stoff und dem Lösungsmittel in der Regel nicht ideal ist und die chemische Wechselwirkung zwischen dem gelösten Stoff und dem Lösungsmittel den Lösungsprozess behindern kann. Beispiele für solche intermolekularen Wechselwirkungen sind Wasserstoffbrücken, dielektrische Eigenschaften und Dipolmoment.
Zur Bestimmung der Löslichkeit eines Moleküls findet die UV-Photospektrometrie Anwendung. Die Bestimmung der idealen Löslichkeit kann jedoch auch auf Basis des Schmelzpunkts und der Schmelztemperaturen und SchmelzenthalpienDie Schmelzenthalpie einer Substanz, auch bekannt als latente Wärme, stellt ein Maß der Energiezufuhr dar, typischerweise Wärme, welche notwendig ist, um eine Substanz vom festen in den flüssigen Zustand zu überführen. Der Schmelzpunkt einer Substanz ist die Temperatur, bei der die Substanz von einem festen (kristallinen) in den flüssigen Zustand (isotrope Schmelze) übergeht.Schmelzenthalpie eines Stoffes erfolgen.
Doch was bedeutet ideale Löslichkeit im thermodynamischen Sinn?
Beim Auflösungsprozess werden die Bindungen im Feststoff aufgebrochen. Die dazu nötige Energie entspricht der Energie, die zum Schmelzen eines Festkörpers benötigt wird, d. h. der Schmelzenthalpie (ΔHf). Andererseits müssen auch Lösungsmittel-Lösungsmittel- Bindungen gebrochen und Bindungen zwischen Lösungsmittel und gelöstem Stoff gebildet werden. Der Energieaufwand für diesen letzten Schritt kann als Mischungsenthalpie (ΔHmix) bezeichnet werden. Die Lösungsenthalpie ist also die Summe aus Schmelz- und Mischungsenthalpie:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Ist die Mischungsenthalpie gleich Null, dann ist die Lösungsenthalpie (ΔHsol) gleich der Schmelzenthalpie:
ΔHsol = ΔHf
Dies sind die wichtigsten thermodynamischen Annahmen für die ideale Lösung eines kristallinen Materials. Eine ideale Lösung führt zu idealer Löslichkeit.
Weiterhin wird angenommen, dass ΔHf– und somit auch ΔHsol– positiv ist (Schmelzen ist ein endothermer Vorgang). Damit es jedoch zu einer spontanen Reaktion kommt, muss die Gibbs-Energie (ΔG = ΔHf - TΔS) negativ sein, die Entropie (S) muss also positiv sein. Zieht man in Betracht, dass die Schmelztemperaturen und SchmelzenthalpienDie Schmelzenthalpie einer Substanz, auch bekannt als latente Wärme, stellt ein Maß der Energiezufuhr dar, typischerweise Wärme, welche notwendig ist, um eine Substanz vom festen in den flüssigen Zustand zu überführen. Der Schmelzpunkt einer Substanz ist die Temperatur, bei der die Substanz von einem festen (kristallinen) in den flüssigen Zustand (isotrope Schmelze) übergeht.Schmelztemperatur und -enthalpie unabhängig von der Versuchstemperatur sind und dass van’t Hoff-Gleichung wie folgt angewandt werden:
mit
x2 = gesättigte Konzentration des Arzneimittels als Molfraktion
ΔHf = Schmelzenthalpie (J/mol)
R = Gaskonstante (J/K∙mol)
T = gegebene Temperatur (K)
Tm = Schmelztemperatur (K)
Das Ergebnis ist die gesättigte Konzentration eines gelösten Stoffes im idealen Lösungsmittel, ausgedrückt als Molfraktion. Mit anderen Worten, dies wäre die maximal erreichbare Konzentration des Arzneimittels im bestmöglichen Lösungsmittel. In Aultons Pharmaziebuch [1] findet sich das Beispiel der Acetylsalicylsäure. Die (berechnete) ideale Löslichkeit von Acetylsalicylsäure ergibt einen Stoffmengenanteil von 0,037. Als bestes Lösungsmittel wird Tetrahydrofuran (THF) angegeben, dessen experimentell ermittelte Löslichkeit bei einem Stoffmengenanteil von 0,036 liegt. THF ist also nahezu das ideale Lösungsmittel für Acetylsalicylsäure. Es ist jedoch zu bedenken, dass die intermolekularen Wechselwirkungen die Auflösung auch begünstigen können, so dass die experimentell ermittelte Löslichkeit vermutlich höher ist als die nach der van't-Hoffsche-Gleichung geschätzte.
Die DSC-Kurve von Acetylsalicylsäure mit den experimentellen Werten der Schmelztemperatur, der (extrapolierten) Onset-Temperatur und der Schmelzenthalpie (Fläche unterhalb des Peaks) ist in Abbildung 1 dargestellt. Beide Werte stimmen sehr gut mit dem Referenzwert des National Institute of Standards and Technology (NIST) überein, wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist.
Tabelle 1: Experimentelle und Referenzwerte der Schmelztemperatur und -enthalpien von Acetylsalicylsäure
| Parameter | Experimentell | Referenz (NIST Chemistry WebBook*) |
|---|---|---|
| Schmelztemperatur (extrapolierter Onset) | 410,4 K (137,3 °C) | 405 ± 10 K |
| Schmelzenthalpie (Fläche unterhalb des Peaks) | 29,7 kJ/mol (165 J/g) | 29,17 - 31,01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Vorsicht ist geboten, wenn die analysierte Substanz während der DSC-Messung möglicherweise thermisch abgebaut wird. Beim hier gezeigten Beispiel von Acetylsalicylsäure in Abbildung 2 ist ein Massenverlust von 1,01 % zu verzeichnen, bestimmt mit einer NETZSCHThermowaage (TG). Dieser Wert ist akzeptabel, da in ASTM E928-08 1 % als maximaler Massenverlust im Schmelzbereich definiert wird. Ist keine TG verfügbar, ist das Wiegen von Tiegel und Probe sowohl vor als auch nach der Messung die beste Methode, um einen Massenverlust zu erkennen.
Phasenübergänge, Fest-Fest-Wechselwirkungen, Änderungen der chemischen Zusammensetzung und Reinheitsbestimmung sind Beispiele für Anwendungen der DSC, einer empfindlichen Technik, die genaue und präzise Ergebnisse liefert.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Einsatz von thermoanalytischen Methoden des NETZSCH Portfolios zur Bestimmung der idealen Löslichkeit von Arzneimitteln im pharmazeutischen Entwicklungsprozess einen entscheidenden Beitrag leisten kann. DSC und TGA bieten wertvolle Einblicke in die thermischen Eigenschaften von Arzneimitteln und helfen, Arzneimittelformulierungen für eine verbesserte Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit zu optimieren.