Wprowadzenie
Różnicowa kalorymetria skaningowa (DSC) jest szeroko stosowaną techniką analityczną w przemyśle farmaceutycznym do badania właściwości termicznych substancji leczniczych. Jednym z kluczowych zastosowań DSC jest określenie idealnej rozpuszczalności leku, co ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych i bezpiecznych preparatów farmaceutycznych. W tej nocie aplikacyjnej zbadamy, w jaki sposób można wykorzystać DSC do określenia idealnej rozpuszczalności leków oraz czynników, które mogą wpływać na zachowanie rozpuszczalności.
Klasyfikacja leków na podstawie rozpuszczalności
Rozpuszczalność w wodzie jest niezbędna, aby lek osiągnął swój cel terapeutyczny, biorąc pod uwagę, że szybkość rozpuszczania bezpośrednio wpływa na biodostępność leku. Farmakopea Amerykańska i Farmakopea Europejska klasyfikują leki w oparciu o ich przybliżony zakres rozpuszczalności w mg/ml. Na przykład, 100 do 1000 mg/ml to zakres rozpuszczalności dla cząsteczki uważanej za swobodnie rozpuszczalną, a 0,1 do 1 mg/ml to zakres dla cząsteczki leku charakteryzującej się bardzo słabą rozpuszczalnością w wodzie. W związku z tym, określenie rozpuszczalności w wodzie i niewodzie określi najlepsze możliwe podejście do formulacji dla dobrego kandydata na lek.
Idealna rozpuszczalność podaje nasycone stężenie substancji rozpuszczonej, w ułamku molowym, gdy stosowany jest idealny rozpuszczalnik, tj. teoretyczny przypadek rozpuszczania substancji rozpuszczonej w rozpuszczalniku bez utraty energii podczas procesu rozpuszczania. W praktyce nie jest to osiągalne, ponieważ interakcja rozpuszczalnik-rozpuszczalnik jest zwykle nieidealna, a interakcje chemiczne między substancją rozpuszczoną a rozpuszczalnikiem mogą utrudniać proces rozpuszczania. Przykładami takich interakcji międzycząsteczkowych są wiązania wodorowe, właściwości dielektryczne i moment dipolowy.
Podczas gdy wybraną metodą określania rozpuszczalności cząsteczki jest spektrofotometria UV, idealną rozpuszczalność można obliczyć, gdy znana jest Temperatury i entalpie topnieniaEntalpia syntezy substancji, znana również jako ciepło utajone, jest miarą nakładu energii, zazwyczaj ciepła, która jest niezbędna do przekształcenia substancji ze stanu stałego w ciekły. Temperatura topnienia substancji to temperatura, w której zmienia ona stan ze stałego (krystalicznego) na ciekły (stopiony izotropowo).temperatura topnienia i entalpia topnienia substancji.
Ale co oznacza idealna rozpuszczalność w warunkach termodynamicznych?Termodynamicznych?
W procesie rozpuszczania, wiązania solute-solute muszą zostać zerwane. Energia wymagana do zerwania tych wiązań jest równa energii potrzebnej do stopienia ciała stałego, tj. entalpii fuzji(ΔHf). Z drugiej strony, wiązania rozpuszczalnik-rozpuszczalnik również muszą zostać zerwane, podczas gdy wiązania rozpuszczalnik-rozpuszczalnik muszą zostać utworzone. Energia włożona w ten ostatni etap może być nazywana entalpią mieszania(ΔHmix). Zatem entalpia rozpuszczania jest sumą entalpii syntezy i entalpii mieszania:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Jeśli entalpia mieszania jest równa zero, to entalpia rozpuszczania(ΔHsol) jest równa entalpii topnienia:
ΔHsol = ΔHf
Są to główne założenia termodynamiczne dla idealnego rozpuszczania materiału krystalicznego. Idealne rozpuszczanie prowadzi do idealnej rozpuszczalności.
Inne założenia zakładają, że ΔHf jest dodatnie (fuzja jest zdarzeniem endotermicznym), podobnie jak ΔHsol. Jednakże, aby zaszła spontaniczna reakcja, energia Gibbsa(ΔG = ΔHf - TΔS ) musi być ujemna; zatem entropia(S) musi być dodatnia. Biorąc pod uwagę, że Temperatury i entalpie topnieniaEntalpia syntezy substancji, znana również jako ciepło utajone, jest miarą nakładu energii, zazwyczaj ciepła, która jest niezbędna do przekształcenia substancji ze stanu stałego w ciekły. Temperatura topnienia substancji to temperatura, w której zmienia ona stan ze stałego (krystalicznego) na ciekły (stopiony izotropowo).temperatura topnienia i entalpia fuzji są niezależne od temperatury eksperymentalnej, a rozpuszczanie zapewni roztwór nasycony, równanie Van't Hoffa można zastosować w następujący sposób:
Gdzie
x2 = stężenie nasycenia leku w jednostce ułamka molowego
ΔHf = entalpia topnienia (J/mol)
R = stała gazowa (J/K∙mol)
T = dana temperatura (K)
Tm = Temperatury i entalpie topnieniaEntalpia syntezy substancji, znana również jako ciepło utajone, jest miarą nakładu energii, zazwyczaj ciepła, która jest niezbędna do przekształcenia substancji ze stanu stałego w ciekły. Temperatura topnienia substancji to temperatura, w której zmienia ona stan ze stałego (krystalicznego) na ciekły (stopiony izotropowo).temperatura topnienia (K)
Wynik daje nasycone stężenie substancji rozpuszczonej w idealnym rozpuszczalniku, w ułamku molowym. Innymi słowy, byłoby to maksymalne osiągalne stężenie leku w najlepszym możliwym rozpuszczalniku. Książka Aulton's Pharmaceutics [1] przytacza przykład kwasu acetylosalicylowego. (Obliczona) idealna rozpuszczalność kwasu acetylosalicylowego wynosi 0,037 ułamka molowego; najlepszym wymienionym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran (THF), którego doświadczalnie określona rozpuszczalność wynosi 0,036 ułamka molowego. THF jest zatem bliski bycia idealnym rozpuszczalnikiem dla kwasu acetylosalicylowego. Należy jednak pamiętać, że oddziaływania międzycząsteczkowe mogą również sprzyjać rozpuszczaniu, dając eksperymentalną rozpuszczalność, która jest prawdopodobnie wyższa niż szacowana przez równanie Van't Hoffa.
Krzywa DSC dla kwasu acetylosalicylowego z eksperymentalnymi wartościami temperatury topnienia, (ekstrapolowanej) temperatury początku i entalpii topnienia (powierzchnia pod pikiem) są pokazane na rysunku 1. Obie wartości zgadzają się bardzo dobrze z wartościami referencyjnymi podanymi przez National Institute of Standards and Technology (NIST), co można zobaczyć w tabeli 1.
Tabela 1: Eksperymentalne i referencyjne wartości temperatury topnienia i entalpii topnienia dla kwasu acetylosalicylowego
| Parametr | Eksperymentalny | Odniesienie (NIST Chemistry WebBook*) |
|---|---|---|
| Temperatura topnienia (ekstrapolowany początek) | 410.4 K (137,3°C) | 405 ± 10 K |
| Entalpia topnienia (powierzchnia pod pikiem) | 29.7 kJ/mol (165 J/g) | 29.17 - 31,01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Należy zachować ostrożność, jeśli analizowana substancja może ulec degradacji termicznej podczas pomiaru DSC. W przypadku przykładu kwasu acetylosalicylowego pokazanego na rysunku 2, utrata masy wynosząca 1,01% została określona za pomocą termobalansu NETZSCH, TGA. Wartość ta jest akceptowalna, ponieważ norma ASTM E928-08 określa 1% jako maksymalny ubytek masy w zakresie topnienia. Jeśli TGA nie jest dostępna, najlepszym sposobem monitorowania ubytku masy jest zważenie tygla i próbki przed i po pomiarze.
Przejścia fazoweTermin przejście fazowe (lub zmiana fazy) jest najczęściej używany do opisania przejść między stanem stałym, ciekłym i gazowym.Przejścia fazowe, interakcje ciało stałe-ciało stałe, zmiany składu chemicznego i Purity Determination to przykłady zastosowań DSC - czułej techniki, która zapewnia dokładne i precyzyjne wyniki.
Podsumowanie
Podsumowując, wykorzystanie metod termoanalitycznych z portfolio NETZSCH może znacząco przyczynić się do określenia idealnej rozpuszczalności leków w procesie rozwoju farmaceutycznego. Zapewniając cenny wgląd we właściwości termiczne substancji leczniczych, DSC i TGA mogą pomóc formulatorom i naukowcom zoptymalizować formulacje leków w celu poprawy biodostępności i skuteczności.