소개
시차 주사 열량 측정(DSC)은 제약 산업에서 약물 물질의 열적 특성을 조사하기 위해 널리 사용되는 분석 기술입니다. DSC의 주요 응용 분야 중 하나는 효과적이고 안전한 의약품 제형을 개발하는 데 중요한 약물의 이상적인 용해도를 결정하는 것입니다. 이 애플리케이션 노트에서는 DSC를 사용하여 약물의 이상적인 용해도를 결정하는 방법과 용해도 거동에 영향을 미칠 수 있는 요인에 대해 살펴봅니다.
용해도에 따른 약물 분류
용해율은 약물의 생체 이용률에 직접적인 영향을 미치기 때문에 약물이 치료 목표에 도달하려면 수용성이 필수적입니다. 미국 약전과 유럽 약전은 대략적인 용해도 범위(mg/ml)를 기준으로 약물을 분류합니다. 예를 들어, 100~1000 mg/ml는 수용성으로 간주되는 분자의 용해도 범위이며, 0.1~1 mg/ml는 수용성이 매우 약한 약물 분자의 용해도 범위입니다. 따라서 수용성 및 비수용성 용해도를 결정하면 좋은 약물 후보를 위한 최상의 제형 접근법을 정의할 수 있습니다.
이상적인 용해도는 이상적인 용매를 사용할 때 용질의 포화 농도를 몰 분율로 나타낸 것으로, 용해 과정에서 에너지 손실 없이 용매에 용해되는 이론적인 경우를 말합니다. 실제로는 용질-용매 상호작용이 일반적으로 이상적이지 않고 용질과 용매 사이의 화학적 상호작용이 용해 과정을 방해할 수 있기 때문에 이를 달성할 수 없습니다. 이러한 분자 간 상호작용의 예로는 수소 결합, 유전체 특성, 쌍극자 모멘트가 있습니다.
분자의 용해도를 결정하기 위해 선택하는 방법은 UV 분광광도법이지만, 물질의 녹는점과 융합 엔탈피를 알면 이상적인 용해도를 계산할 수 있습니다.
하지만 열역학에서 이상적인 용해도는 무엇을 의미합니까?용어에서 이상적인 용해도는 무엇을 의미할까요?
용해 과정에서는 용질과 용질의 결합이 끊어져야 합니다. 이러한 결합을 끊는 데 필요한 에너지 입력은 고체를 녹이는 데 필요한 에너지, 즉 융합 엔탈피(ΔHf)와 같습니다. 반면에 용매-용매 결합은 용질-용매 결합이 형성되는 동안에도 끊어져야 합니다. 이 마지막 단계에 투입되는 에너지를 혼합 엔탈피(ΔHmix)라고 할 수 있습니다. 따라서 용해 엔탈피는 융합 엔탈피와 혼합 엔탈피의 합입니다:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
혼합 엔탈피가 0이면 용해 엔탈피(ΔHsol)는 융합 엔탈피와 같습니다:
ΔHsol = ΔHf
이것이 결정성 물질의 이상적인 용해에 대한 주요 열역학적 가정입니다. 이상적인 용해는 이상적인 용해도로 이어집니다.
ΔHf가 양수인 다른 어스머션 영역(융합은 흡열 현상)에서 ΔHsol도 마찬가지입니다. 그러나 자발 반응이 일어나기 위해서는 깁스 에너지(ΔG = ΔHf - TΔS ) 가 음수여야 하므로 엔트로피(S)는 양수여야 합니다. 용융 온도와 융합 엔탈피가 실험 온도와 무관하고 용해가 포화 용액을 제공한다는 점을 고려하면 반트호프 방정식을 다음과 같이 적용할 수 있습니다:
여기서
x2 = 몰 분획 단위의 약물 포화 농도
ΔHf = 핵융합 엔탈피(J/mol)
R = 기체 상수(J/K∙mol)
T = 주어진 온도(K)
Tm = 용융 온도(K)
그 결과 이상적인 용매에서 용질의 포화 농도를 몰 분율로 산출합니다. 즉, 이것은 가능한 최상의 용매에서 달성할 수 있는 약물의 최대 농도입니다. Aulton의 약학 책[1]에서는 아세틸살리실산의 예를 인용하고 있습니다. 아세틸살리실산의 (계산된) 이상적인 용해도는 0.037 몰 분획이며, 가장 좋은 용매는 실험적으로 결정된 용해도가 0.036 몰 분획인 테트라하이드로푸란(THF)입니다. 따라서 THF는 아세틸살리실산에 가장 이상적인 용매에 가깝습니다. 그러나 분자 간 상호작용이 용해에 유리하게 작용하여 반트 호프 방정식으로 추정된 것보다 더 높은 실험 용해도를 나타낼 수도 있다는 점을 염두에 두어야 합니다.
아세틸살리실산에 대한 용융 온도, (추정된) 개시 온도 및 융합 엔탈피(피크 아래 면적)에 대한 실험값이 포함된 DSC 곡선은 그림 1에 나와 있습니다. 표 1에서 볼 수 있듯이 두 값 모두 미국표준기술연구소(NIST)에서 제시한 기준값과 매우 잘 일치합니다.
표 1: 아세틸살리실산의 용융 온도 및 융합 엔탈피에 대한 실험 및 참조 값
| 파라미터 | 실험 | 참조 (NIST 화학 웹북*) |
|---|---|---|
| 용융 온도(추정 시작점) | 410.4 K(137,3°C) | 405 ± 10 K |
| 융합 엔탈피(피크 아래 면적) | 29.7 kJ/mol(165 J/g) | 29.17 - 31.01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
분석 물질이 DSC 측정 중에 열 분해될 가능성이 있는 경우 주의해야 합니다. 그림 2에 표시된 아세틸살리실산의 예의 경우, NETZSCH 열 저울, TGA를 사용하여 1.01%의 질량 손실이 측정되었습니다. ASTM E928-08에서는 용융 범위의 최대 질량 손실을 1%로 규정하고 있으므로 이 값은 허용 가능한 수준입니다. TGA를 사용할 수 없는 경우, 측정 전후에 도가니와 시료의 무게를 측정하는 것이 질량 손실을 모니터링하는 가장 좋은 방법입니다.
상 전이, 고체-고체 상호작용, 화학 성분의 변화, Purity Determination 등은 정확하고 정밀한 결과를 제공하는 민감한 기술인 DSC를 응용한 예입니다.
요약
결론적으로, NETZSCH 포트폴리오의 열분석 방법을 사용하면 제약 개발 과정에서 약물의 이상적인 용해도를 결정하는 데 크게 기여할 수 있습니다. 약물 물질의 열적 특성에 대한 귀중한 통찰력을 제공함으로써 DSC와 TGA는 제제 제조사와 과학자가 약물 제형을 최적화하여 생체 이용률과 효능을 개선하는 데 도움을 줄 수 있습니다.