Introduction
La calorimétrie différentielle à balayage (DSC) est une technique analytique largement utilisée dans l'industrie pharmaceutique pour étudier les propriétés thermiques des substances médicamenteuses. L'une des principales applications de la DSC consiste à déterminer la solubilité idéale d'un médicament, ce qui est crucial pour développer des formulations pharmaceutiques efficaces et sûres. Dans cette note d'application, nous examinerons comment la DSC peut être utilisée pour déterminer la solubilité idéale des médicaments et les facteurs qui peuvent influencer le comportement de la solubilité.
Classification des médicaments en fonction de leur solubilité
La solubilité aqueuse est essentielle pour qu'un médicament atteigne sa cible thérapeutique, étant donné que la vitesse de dissolution influence directement la biodisponibilité du médicament. La pharmacopée américaine et la pharmacopée européenne classent les médicaments en fonction de leur plage de solubilité approximative en mg/ml. Par exemple, 100 à 1000 mg/ml est la plage de solubilité pour une molécule considérée comme librement soluble, et 0,1 à 1 mg/ml est la plage pour une molécule de médicament caractérisée par une très faible solubilité dans l'eau. Par conséquent, la détermination de la solubilité aqueuse et non aqueuse définira la meilleure approche de formulation possible pour un bon candidat-médicament.
La solubilité idéale donne la concentration saturée d'un soluté, en fraction molaire, lorsqu'un solvant idéal est utilisé, c'est-à-dire le cas théorique d'un soluté dissous dans un solvant sans aucune perte d'énergie au cours du processus de dissolution. Dans la pratique, cela n'est pas possible car l'interaction soluté-solvant n'est généralement pas idéale et l'interaction chimique entre le soluté et le solvant peut entraver le processus de dissolution. Les liaisons hydrogène, les propriétés diélectriques et le moment dipolaire sont des exemples de ces interactions intermoléculaires.
Bien que la méthode de choix pour déterminer la solubilité d'une molécule soit la spectrophotométrie UV, la solubilité idéale peut être calculée lorsque le Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope).point de fusion et l'enthalpie de Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion de la substance sont connus.
Mais que signifie la solubilité idéale en termes thermodynamiques ?Thermodynamique ?
Lors du processus de dissolution, les liaisons soluté-soluté doivent être rompues. L'énergie nécessaire pour rompre ces liaisons est égale à l'énergie nécessaire pour faire fondre un solide, c'est-à-dire l'enthalpie de Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion(ΔHf). D'autre part, les liaisons solvant-soluté doivent également être rompues, tandis que les liaisons soluté-soluté doivent être formées. L'apport d'énergie pour cette dernière étape peut être appelé enthalpie de mélange(ΔHmix). Ainsi, l'enthalpie de dissolution est la somme de l'enthalpie de Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion et de l'enthalpie de mélange :
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Si l'enthalpie de mélange est égale à zéro, l'enthalpie de dissolution(ΔHsol) est égale à l'enthalpie de Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion :
ΔHsol = ΔHf
Ce sont les principales hypothèses thermodynamiques pour la dissolution idéale d'un matériau cristallin. Une dissolution idéale entraîne une solubilité idéale.
D'autres hypothèses indiquent que ΔHf est positif (la Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion est un événement EndothermiqueUne transition d'échantillon ou une réaction est endothermique si la conversion nécessite de la chaleur.endothermique) et qu'il en va de même pour ΔHsol. Cependant, pour qu'une réaction spontanée se produise, l'énergie de Gibbs(ΔG = ΔHf - TΔS ) doit être négative ; par conséquent, l'entropie(S) doit être positive. Si l'on considère que la Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). température de fusion et l'enthalpie de Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion sont indépendantes de la température expérimentale et que la dissolution fournira une solution saturée, l'équation de Van't Hoff peut être appliquée comme suit :
Où
x2 = concentration saturée du médicament en fraction molaire
ΔHf = enthalpie de Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion (J/mol)
R = constante des gaz (J/K∙mol)
T = température donnée (K)
Tm = Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). température de fusion (K)
Le résultat donne la concentration saturée d'un soluté dans le solvant idéal, en fraction molaire. En d'autres termes, il s'agit de la concentration maximale réalisable du médicament dans le meilleur solvant possible. L'ouvrage Pharmaceutics d'Aulton [1] cite l'exemple de l'acide acétylsalicylique. La solubilité idéale (calculée) de l'acide acétylsalicylique est de 0,037 fraction molaire ; le meilleur solvant cité est le tétrahydrofurane (THF), dont la solubilité déterminée expérimentalement est de 0,036 fraction molaire. Le THF est donc proche d'être le solvant idéal pour l'acide acétylsalicylique. Cependant, il est important de garder à l'esprit que les interactions intermoléculaires peuvent également favoriser la dissolution, ce qui donne une solubilité expérimentale probablement plus élevée que celle estimée par l'équation de Van't Hoff.
La courbe DSC de l'acide acétylsalicylique avec les valeurs expérimentales de la Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). température de fusion, de la température d'apparition (extrapolée) et de l'enthalpie de Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion (aire sous le pic) est présentée dans la figure 1. Les deux valeurs concordent très bien avec les valeurs de référence données par le National Institute of Standards and Technology (NIST), comme le montre le tableau 1.
Tableau 1 : Valeurs expérimentales et de référence pour la Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). température de fusion et l'enthalpie de Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion de l'acide acétylsalicylique
| Paramètre | Expérimental | Référence (NIST Chemistry WebBook*) |
|---|---|---|
| Température de Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion (début extrapolé) | 410.4 K (137,3°C) | 405 ± 10 K |
| Enthalpie de fusion (aire sous le pic) | 29.7 kJ/mol (165 J/g) | 29.17 - 31,01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Des précautions doivent être prises si la substance analysée peut éventuellement subir une dégradation thermique pendant la mesure DSC. Dans le cas de l'exemple de l'acide acétylsalicylique présenté dans la figure 2, une perte de masse de 1,01% a été déterminée avec une thermobalance NETZSCH, TGA. Cette valeur est acceptable, car l'ASTM E928-08 stipule que la perte de masse maximale dans la plage de fusion est de 1 %. Si la TGA n'est pas disponible, le meilleur moyen de contrôler la perte de masse est de peser le creuset et l'échantillon avant et après la mesure.
Les Transitions de phaseLe terme de transition de phase (ou changement de phase) est le plus souvent utilisé pour décrire les transitions entre les états solide, liquide et gazeux.transitions de phase, l'interaction solide-solide, les changements de composition chimique et Purity Determination sont des exemples d'applications de la DSC - une technique sensible qui fournit des résultats exacts et précis.
Résumé
En conclusion, l'utilisation des méthodes thermoanalytiques du portefeuille NETZSCH peut contribuer de manière significative à la détermination de la solubilité idéale des médicaments dans le processus de développement pharmaceutique. En fournissant des informations précieuses sur les propriétés thermiques des substances médicamenteuses, la DSC et la TGA peuvent aider les formulateurs et les scientifiques à optimiser les formulations de médicaments pour en améliorer la biodisponibilité et l'efficacité.