Introducere
Calorimetria diferențială de scanare (DSC) este o tehnică analitică utilizată pe scară largă în industria farmaceutică pentru investigarea proprietăților termice ale substanțelor medicamentoase. Una dintre aplicațiile cheie ale DSC este determinarea solubilității ideale a unui medicament, care este esențială pentru dezvoltarea unor formulări farmaceutice eficiente și sigure. În această notă aplicativă, vom explora modul în care DSC poate fi utilizat pentru a determina solubilitatea ideală a medicamentelor și factorii care pot influența comportamentul solubilității.
Clasificarea medicamentelor pe baza solubilității
Solubilitatea apoasă este esențială pentru ca un medicament să își atingă ținta terapeutică, având în vedere că rata de dizolvare influențează în mod direct biodisponibilitatea medicamentului. Farmacopeea Statelor Unite și Farmacopeea Europeană clasifică medicamentele pe baza intervalului lor aproximativ de solubilitate în mg/ml. De exemplu, între 100 și 1000 mg/ml este intervalul de solubilitate pentru o moleculă considerată liber solubilă, iar între 0,1 și 1 mg/ml este intervalul pentru o moleculă de medicament caracterizată printr-o solubilitate în apă foarte redusă. Prin urmare, determinarea solubilității apoase și neapoase va defini cea mai bună abordare posibilă a formulării pentru un medicament candidat bun.
Solubilitatea ideală oferă concentrația saturată a unui solut, în fracție molară, atunci când se utilizează un solvent ideal, adică cazul teoretic în care un solut este dizolvat într-un solvent fără nicio pierdere de energie în timpul procesului de dizolvare. În practică, acest lucru nu este realizabil deoarece interacțiunea solut-solvent este de obicei neideală, iar interacțiunea chimică dintre solut și solvent poate împiedica procesul de dizolvare. Exemple ale acestor interacțiuni intermoleculare sunt legăturile de hidrogen, proprietățile dielectrice și momentul de dipol.
Deși metoda de elecție pentru determinarea solubilității unei molecule este spectrofotometria UV, solubilitatea ideală poate fi calculată atunci când se cunosc punctul de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire și entalpia de fuziune a substanței.
Dar ce înseamnă solubilitatea ideală în termeni termodinamiciTermeni termodinamici?
În procesul de dizolvare, legăturile solut-solut trebuie să fie rupte. Energia necesară pentru ruperea acestor legături este egală cu energia necesară pentru topirea unui solid, adică entalpia de fuziune(ΔHf). Pe de altă parte, legăturile solvent-solvent trebuie de asemenea rupte, în timp ce legăturile solutolvent trebuie formate. Energia consumată pentru această ultimă etapă poate fi denumită entalpie de amestecare(ΔHmix). Astfel, entalpia de dizolvare este suma entalpiei de fuziune și a entalpiei de amestecare:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Dacă entalpia de amestecare este egală cu zero, atunci entalpia de dizolvare(ΔHsol) este egală cu entalpia de fuziune:
ΔHsol = ΔHf
Acestea sunt principalele ipoteze termodinamice pentru dizolvarea ideală a unui material cristalin. Dizolvarea ideală conduce la solubilitate ideală.
Alte presupuneri sunt că ΔHf este pozitiv (fuziunea este un eveniment EndotermiceO tranziție de probă sau o reacție este endotermă dacă este nevoie de căldură pentru conversie.endotermic) și la fel este și ΔHsol. Cu toate acestea, pentru a avea loc o reacție spontană, energia Gibbs(ΔG = ΔHf - TΔS ) trebuie să fie negativă; astfel, entropia(S) trebuie să fie pozitivă. Considerând că temperatura de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire și entalpia de fuziune sunt independente de temperatura experimentală și că dizolvarea va furniza o soluție saturată, ecuația Van't Hoff poate fi aplicată după cum urmează:
Unde
x2 = concentrația saturată a medicamentului în unitate de fracție molară
ΔHf = entalpia de fuziune (J/mol)
R = constanta gazelor (J/K∙mol)
T = temperatura dată (K)
Tm = temperatura de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire (K)
Rezultatul dă concentrația saturată a unui solut în solventul ideal, în fracție molară. Cu alte cuvinte, aceasta ar fi concentrația maximă realizabilă a medicamentului în cel mai bun solvent posibil. Cartea Aulton's Pharmaceutics [1] citează exemplul acidului acetilsalicilic. Solubilitatea ideală (calculată) a acidului acetilsalicilic este de 0,037 fracție molară; cel mai bun solvent menționat este tetrahidrofuranul (THF), a cărui solubilitate determinată experimental este de 0,036 fracție molară. Prin urmare, THF este aproape de a fi solventul ideal pentru acidul acetilsalicilic. Cu toate acestea, este important să se țină seama de faptul că interacțiunile intermoleculare pot favoriza, de asemenea, dizolvarea, rezultând o solubilitate experimentală care este probabil mai mare decât cea estimată prin ecuația Van't Hoff.
Curba DSC pentru acidul acetilsalicilic cu valorile experimentale pentru temperatura de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire, temperatura de debut (extrapolată) și entalpia de fuziune (aria sub vârf) sunt prezentate în figura 1. Ambele valori concordă foarte bine cu valorile de referință furnizate de Institutul Național de Standarde și Tehnologie (NIST), după cum se poate vedea în tabelul 1.
Tabelul 1: Valori experimentale și de referință pentru temperatura de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire și entalpia de fuziune pentru acidul acetilsalicilic
| Parametru | Experimentell | Referință (NIST Chemistry WebBook*) |
|---|---|---|
| Temperatura de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire (început extrapolat) | 410.4 K (137,3°C) | 405 ± 10 K |
| Entalpie de fuziune (aria de sub vârf) | 29.7 kJ/mol (165 J/g) | 29.17 - 31,01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Trebuie să se acorde atenție dacă substanța analizată poate suferi o eventuală degradare termică în timpul măsurării DSC. În cazul exemplului de acid acetilsalicilic prezentat în figura 2, o pierdere de masă de 1,01% a fost determinată cu o termobalanță NETZSCH, TGA. Această valoare este acceptabilă, deoarece ASTM E928-08 prevede 1% ca pierdere maximă de masă în intervalul de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire. În cazul în care TGA nu este disponibilă, cântărirea creuzetului și a probei înainte și după măsurare este cea mai bună modalitate de a monitoriza pierderea de masă.
Tranzițiile de fază, interacțiunea solid-solid, schimbările în compoziția chimică și Purity Determination sunt exemple de aplicații ale DSC - o tehnică sensibilă care oferă rezultate exacte și precise.
Rezumat
În concluzie, utilizarea metodelor termoanalitice din portofoliul NETZSCH poate contribui semnificativ la determinarea solubilității ideale a medicamentelor în procesul de dezvoltare farmaceutică. Prin furnizarea de informații valoroase privind proprietățile termice ale substanțelor medicamentoase, DSC și TGA pot ajuta formulatorii și oamenii de știință să optimizeze formulările de medicamente pentru îmbunătățirea biodisponibilității și eficacității.