Inledning
Differentiell svepkalorimetri (DSC) är en analytisk teknik som används i stor utsträckning inom läkemedelsindustrin för att undersöka läkemedelssubstansers termiska egenskaper. En av de viktigaste tillämpningarna av DSC är att bestämma den ideala lösligheten för ett läkemedel, vilket är avgörande för att utveckla effektiva och säkra läkemedelsformuleringar. I denna Application Note kommer vi att undersöka hur DSC kan användas för att bestämma den ideala lösligheten hos läkemedel och vilka faktorer som kan påverka löslighetsbeteendet.
Klassificering av läkemedel baserat på löslighet
Vattenlöslighet är avgörande för att ett läkemedel ska nå sitt terapeutiska mål, eftersom upplösningshastigheten direkt påverkar läkemedlets biotillgänglighet. I United States Pharmacopoeia och European Pharmacopoeia klassificeras läkemedel baserat på deras ungefärliga löslighetsintervall i mg/ml. Exempelvis är 100 till 1000 mg/ml löslighetsintervallet för en molekyl som anses vara lättlöslig, och 0,1 till 1 mg/ml är intervallet för en läkemedelsmolekyl som kännetecknas av mycket liten vattenlöslighet. Bestämning av vattenlöslighet och icke-vattenlöslighet kommer därför att definiera den bästa möjliga formuleringsmetoden för en bra läkemedelskandidat.
Idealisk löslighet anger den mättade koncentrationen av ett löst ämne, i molfraktion, när ett idealiskt lösningsmedel används, dvs. det teoretiska fallet att ett löst ämne löses i ett lösningsmedel utan någon energiförlust under upplösningsprocessen. I praktiken går detta inte att uppnå eftersom interaktionen mellan det lösta ämnet och lösningsmedlet vanligtvis inte är idealisk och den kemiska interaktionen mellan det lösta ämnet och lösningsmedlet kan hindra upplösningsprocessen. Exempel på sådana intermolekylära interaktioner är vätebindningar, dielektriska egenskaper och dipolmoment.
Den metod som används för att bestämma en molekyls löslighet är UV-spektrofotometri, men den ideala lösligheten kan beräknas när man känner till ämnets Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smältpunkt och fusionsentalpi.
Men vad betyder idealisk löslighet i termodynamiska termer?Termer?
Under upplösningsprocessen måste bindningarna mellan det lösta och det fasta ämnet brytas. Den energitillförsel som krävs för att bryta dessa bindningar är lika stor som den energi som krävs för att smälta ett fast ämne, dvs. fusionsenthalpin(ΔHf). Å andra sidan måste även bindningar mellan lösningsmedel och lösningsmedel brytas, medan bindningar mellan lösningsmedel och lösningsmedel måste bildas. Energitillförseln för detta sista steg kan kallas blandningsentalpin(ΔHmix). Upplösningens entalpi är således summan av fusionens entalpi och blandningens entalpi:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Om blandningsentalpin är lika med noll, är upplösningsentalpin(ΔHsol) lika med fusionsentalpin:
ΔHsol = ΔHf
Detta är de viktigaste termodynamiska antagandena för en idealisk upplösning av ett kristallint material. Idealisk upplösning leder till idealisk löslighet.
Andra antaganden är att ΔHf är positivt (fusion är en EndotermEn provövergång eller en reaktion är endoterm om det behövs värme för omvandlingen.endoterm händelse) och så är även ΔHsol. Men för att en spontan reaktion ska kunna ske måste Gibbs-energin(ΔG = ΔHf - TΔS ) vara negativ, vilket innebär att entropin(S) måste vara positiv. Med tanke på att smälttemperaturen och fusionsentalpin är oberoende av den experimentella temperaturen och att upplösningen kommer att ge en mättad lösning, kan Van't Hoff-ekvationen tillämpas enligt följande:
Där
x2 = mättad koncentration av läkemedlet i molfraktionsenhet
ΔHf = fusionsentalpi (J/mol)
R = gaskonstant (J/K∙mol)
T = given temperatur (K)
Tm = Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smälttemperatur (K)
Resultatet ger den mättade koncentrationen av ett löst ämne i det ideala lösningsmedlet, i molfraktion. Med andra ord skulle detta vara den maximalt uppnåeliga koncentrationen av läkemedlet i bästa möjliga lösningsmedel. I Aultons Pharmaceutics book [1] nämns acetylsalicylsyra som exempel. Den (beräknade) ideala lösligheten för acetylsalicylsyra är 0,037 molfraktion; det bästa lösningsmedlet som anges är tetrahydrofuran (THF), vars experimentellt bestämda löslighet är 0,036 molfraktion. THF är därför nära att vara det idealiska lösningsmedlet för acetylsalicylsyra. Det är dock viktigt att komma ihåg att de intermolekylära interaktionerna också kan gynna upplösning, vilket ger en experimentell löslighet som förmodligen är högre än den som uppskattas av Van't Hoff-ekvationen.
DSC-kurvan för acetylsalicylsyra med de experimentella värdena för Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smälttemperatur, (extrapolerad) starttemperatur och fusionsentalpin (arean under toppen) visas i figur 1. Båda värdena stämmer mycket väl överens med de referensvärden som anges av National Institute of Standards and Technology (NIST), vilket framgår av tabell 1.
Tabell 1: Experimentella värden och referensvärden för Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smälttemperatur och fusionsentalpi för acetylsalicylsyra
| Parametrar | Experimentell | Referensvärde (NIST Kemi Webbok*) |
|---|---|---|
| Smälttemperatur (extrapolerad början) | 410.4 K (137,3°C) | 405 ± 10 K |
| Fusionens entalpi (area under toppen) | 29.7 kJ/mol (165 J/g) | 29.17 - 31,01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Försiktighet måste iakttas om det ämne som analyseras eventuellt kan genomgå termisk nedbrytning under DSC-mätningen. I exemplet med acetylsalicylsyra i figur 2 uppmättes en massförlust på 1,01% med en NETZSCH termobalans, TGA. Detta värde är acceptabelt, eftersom ASTM E928-08 anger 1% som maximal massförlust i smältområdet. Om TGA inte finns tillgänglig är det bästa sättet att övervaka massförlusten att väga degeln och provet före och efter mätningen.
FasövergångarBegreppet fasövergång (eller fasförändring) används oftast för att beskriva övergångar mellan fast, flytande och gasformigt tillstånd.Fasövergångar, solid-solid-interaktion, förändringar i kemisk sammansättning och Purity Determination är exempel på tillämpningar av DSC - en känslig teknik som ger exakta och precisa resultat.
Sammanfattning
Sammanfattningsvis kan användningen av termoanalytiska metoder i NETZSCH -portföljen avsevärt bidra till att bestämma den ideala lösligheten för läkemedel i den farmaceutiska utvecklingsprocessen. Genom att ge värdefulla insikter om läkemedelssubstansers termiska egenskaper kan DSC och TGA hjälpa formulerare och forskare att optimera läkemedelsformuleringar för förbättrad biotillgänglighet och effekt.