Giriş
Diferansiyel taramalı kalorimetri (DSC), ilaç maddelerinin termal özelliklerini araştırmak için ilaç endüstrisinde yaygın olarak kullanılan analitik bir tekniktir. DSC'nin temel uygulamalarından biri, etkili ve güvenli farmasötik formülasyonlar geliştirmek için çok önemli olan bir ilacın ideal çözünürlüğünü belirlemektir. Bu Uygulama Notunda, ilaçların ideal çözünürlüğünü belirlemek için DSC'nin nasıl kullanılabileceğini ve çözünürlük davranışını etkileyebilecek faktörleri inceleyeceğiz.
İlaçların Çözünürlüklerine Göre Sınıflandırılması
Çözünme hızı ilacın biyoyararlanımını doğrudan etkilediğinden, bir ilacın terapötik hedefine ulaşması için sulu çözünürlük esastır. Amerika Birleşik Devletleri Farmakopesi ve Avrupa Farmakopesi ilaçları mg/ml cinsinden yaklaşık çözünürlük aralıklarına göre sınıflandırır. Örneğin, 100 ila 1000 mg/ml, serbestçe çözünebilir olarak kabul edilen bir molekül için çözünürlük aralığıdır ve 0,1 ila 1 mg/ml, çok az suda çözünürlük ile karakterize edilen bir ilaç molekülü için aralıktır. Bu nedenle, sulu ve susuz çözünürlüğün belirlenmesi, iyi bir ilaç adayı için mümkün olan en iyi formülasyon yaklaşımını tanımlayacaktır.
İdeal çözünürlük, ideal bir çözücü kullanıldığında, yani çözünme işlemi sırasında herhangi bir enerji kaybı olmadan bir çözücü içinde çözünen bir çözünenin teorik durumu söz konusu olduğunda, mol kesri cinsinden bir çözünenin doymuş konsantrasyonunu verir. Pratikte bu mümkün değildir çünkü çözünen-çözücü etkileşimi genellikle ideal değildir ve çözünen ile çözücü arasındaki kimyasal etkileşim çözünme sürecini engelleyebilir. Bu moleküller arası etkileşimlere örnek olarak hidrojen bağları, dielektrik özellikler ve dipol moment verilebilir.
Bir molekülün çözünürlüğünü belirlemek için tercih edilen yöntem UV spektrofotometresi olsa da, maddenin Erime Sıcaklıkları ve EntalpileriGizli ısı olarak da bilinen bir maddenin füzyon entalpisi, bir maddeyi katı halden sıvı hale dönüştürmek için gerekli olan enerji girdisinin, tipik olarak ısının bir ölçüsüdür. Bir maddenin erime noktası, katı (kristal) halden sıvı (izotropik eriyik) hale geçtiği sıcaklıktır. erime noktası ve füzyon entalpisi bilindiğinde ideal çözünürlük hesaplanabilir.
Ancak Termodinamikte İdeal Çözünürlük Ne Anlama Gelir?Şartlar mı?
Çözünme sürecinde, çözünen-çözünmeyen bağlarının kırılması gerekir. Bu bağları kırmak için gereken enerji girdisi, bir katıyı eritmek için gereken enerjiye, yani füzyon entalpisine(ΔHf) eşittir. Öte yandan, çözücü-çözücü bağları da kırılmalı ve çözünen-çözücü bağları oluşturulmalıdır. Bu son adım için enerji girdisi karıştırma entalpisi(ΔHmix) olarak adlandırılabilir. Dolayısıyla, çözünme entalpisi, füzyon entalpisi ve karışım entalpisinin toplamıdır:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Karışma entalpisi sıfıra eşitse, çözünme entalpisi(ΔHsol) füzyon entalpisine eşittir:
ΔHsol = ΔHf
Bunlar, kristal bir malzemenin ideal çözünmesi için temel termodinamik varsayımlardır. İdeal çözünme ideal çözünürlüğe yol açar.
Diğer varsayımlar ΔHf 'nin pozitif olduğu (füzyon EndotermikBir örnek geçişi veya bir reaksiyon, dönüşüm için ısı gerekiyorsa endotermiktir.endotermik bir olaydır) ve ΔHsol'ün de öyle olduğu yönündedir. Ancak, kendiliğinden bir reaksiyonun gerçekleşmesi için Gibbs enerjisinin(ΔG = ΔHf - TΔS ) negatif olması gerekir; dolayısıyla entropi(S) pozitif olmalıdır. Erime sıcaklığı ve füzyon entalpisinin deneysel sıcaklıktan bağımsız olduğu ve çözünmenin doymuş bir çözelti sağlayacağı düşünüldüğünde, Van't Hoff denklemi aşağıdaki gibi uygulanabilir:
Nerede
x2 = mol kesri biriminde ilacın doymuş konsantrasyonu
ΔHf = füzyon entalpisi (J/mol)
R = gaz sabiti (J/K∙mol)
T = verilen sıcaklık (K)
Tm = Erime Sıcaklıkları ve EntalpileriGizli ısı olarak da bilinen bir maddenin füzyon entalpisi, bir maddeyi katı halden sıvı hale dönüştürmek için gerekli olan enerji girdisinin, tipik olarak ısının bir ölçüsüdür. Bir maddenin erime noktası, katı (kristal) halden sıvı (izotropik eriyik) hale geçtiği sıcaklıktır. erime sıcaklığı (K)
Sonuç, bir çözünenin ideal çözücüdeki doymuş konsantrasyonunu mol kesri cinsinden verir. Başka bir deyişle, bu, ilacın mümkün olan en iyi çözücüde ulaşılabilecek maksimum konsantrasyonu olacaktır. Aulton'un Farmasötik kitabında [1] asetilsalisilik asit örneği verilmiştir. Asetilsalisilik asidin (hesaplanan) ideal çözünürlüğü 0.037 mol fraksiyonudur; listelenen en iyi çözücü, deneysel olarak belirlenen çözünürlüğü 0.036 mol fraksiyonu olan tetrahidrofurandır (THF). Dolayısıyla THF, asetilsalisilik asit için ideal çözücü olmaya yakındır. Ancak, moleküller arası etkileşimlerin de çözünmeyi destekleyebileceğini ve muhtemelen Van't Hoff denklemiyle tahmin edilenden daha yüksek bir deneysel çözünürlük sağlayabileceğini akılda tutmak önemlidir.
Asetilsalisilik asit için Erime Sıcaklıkları ve EntalpileriGizli ısı olarak da bilinen bir maddenin füzyon entalpisi, bir maddeyi katı halden sıvı hale dönüştürmek için gerekli olan enerji girdisinin, tipik olarak ısının bir ölçüsüdür. Bir maddenin erime noktası, katı (kristal) halden sıvı (izotropik eriyik) hale geçtiği sıcaklıktır. erime sıcaklığı, (ekstrapole edilmiş) başlangıç sıcaklığı ve füzyon entalpisi (pikin altındaki alan) için deneysel değerlerle birlikte DSC eğrisi şekil 1'de gösterilmiştir. Tablo 1'de görülebileceği gibi, her iki değer de Ulusal Standartlar ve Teknoloji Enstitüsü (NIST) tarafından verilen referans değerlerle çok iyi uyum göstermektedir.
Tablo 1: Asetilsalisilik asit için Erime Sıcaklıkları ve EntalpileriGizli ısı olarak da bilinen bir maddenin füzyon entalpisi, bir maddeyi katı halden sıvı hale dönüştürmek için gerekli olan enerji girdisinin, tipik olarak ısının bir ölçüsüdür. Bir maddenin erime noktası, katı (kristal) halden sıvı (izotropik eriyik) hale geçtiği sıcaklıktır. erime sıcaklığı ve füzyon entalpisi için deneysel ve referans değerler
| Parametre | Experimentell | Referans (NIST Chemistry WebBook*) |
|---|---|---|
| Erime sıcaklığı (ekstrapole edilmiş başlangıç) | 410.4 K (137,3°C) | 405 ± 10 K |
| Füzyon entalpisi (pikin altındaki alan) | 29.7 kJ/mol (165 J/g) | 29.17 - 31,01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Analiz edilen maddenin DSC ölçümü sırasında termal bozunmaya uğrama olasılığı varsa dikkatli olunmalıdır. Şekil 2'de gösterilen asetilsalisilik asit örneğinde, NETZSCH termobalans, TGA ile %1,01'lik bir kütle kaybı belirlenmiştir. ASTM E928-08 Erime Sıcaklıkları ve EntalpileriGizli ısı olarak da bilinen bir maddenin füzyon entalpisi, bir maddeyi katı halden sıvı hale dönüştürmek için gerekli olan enerji girdisinin, tipik olarak ısının bir ölçüsüdür. Bir maddenin erime noktası, katı (kristal) halden sıvı (izotropik eriyik) hale geçtiği sıcaklıktır. erime aralığında maksimum kütle kaybı olarak %1'i öngördüğü için bu değer kabul edilebilir. TGA mevcut değilse, ölçümden önce ve sonra krozeyi ve numuneyi tartmak kütle kaybını izlemenin en iyi yoludur.
Faz geçişleri, katı-katı etkileşimi, kimyasal bileşimdeki değişiklikler ve Purity Determination, doğru ve kesin sonuçlar sağlayan hassas bir teknik olan DSC'nin uygulama örnekleridir.
Özet
Sonuç olarak, NETZSCH portföyündeki termoanalitik yöntemlerin kullanılması, farmasötik geliştirme sürecinde ilaçların ideal çözünürlüğünün belirlenmesine önemli ölçüde katkıda bulunabilir. DSC ve TGA, ilaç maddelerinin termal özellikleri hakkında değerli bilgiler sağlayarak formülatörlerin ve bilim insanlarının ilaç formülasyonlarını daha iyi biyoyararlanım ve etkinlik için optimize etmelerine yardımcı olabilir.