Introdução
A calorimetria exploratória diferencial (DSC) é uma técnica analítica amplamente utilizada no setor farmacêutico para investigar as propriedades térmicas de substâncias medicamentosas. Uma das principais aplicações da DSC é determinar a solubilidade ideal de um medicamento, o que é fundamental para o desenvolvimento de formulações farmacêuticas eficazes e seguras. Nesta Nota de Aplicação, exploraremos como a DSC pode ser usada para determinar a solubilidade ideal de medicamentos e os fatores que podem influenciar o comportamento da solubilidade.
Classificação de medicamentos com base na solubilidade
A solubilidade aquosa é essencial para que um medicamento atinja seu alvo terapêutico, já que a taxa de dissolução influencia diretamente a biodisponibilidade do medicamento. A Farmacopeia dos Estados Unidos e a Farmacopeia Europeia classificam os medicamentos com base em sua faixa de solubilidade aproximada em mg/ml. Por exemplo, 100 a 1.000 mg/ml é a faixa de solubilidade para uma molécula considerada livremente solúvel, e 0,1 a 1 mg/ml é a faixa para uma molécula de medicamento caracterizada por uma solubilidade em água muito leve. Portanto, a determinação da solubilidade aquosa e não aquosa definirá a melhor abordagem de formulação possível para um bom candidato a medicamento.
A solubilidade ideal fornece a concentração saturada de um soluto, em fração molar, quando um solvente ideal é usado, ou seja, o caso teórico de um soluto sendo dissolvido em um solvente sem nenhuma perda de energia durante o processo de dissolução. Na prática, isso não é possível porque a interação soluto-solvente geralmente não é ideal e a interação química entre o soluto e o solvente pode dificultar o processo de dissolução. Exemplos dessas interações intermoleculares são as ligações de hidrogênio, as propriedades dielétricas e o momento de dipolo.
Embora o método de escolha para determinar a solubilidade de uma molécula seja a espectrofotometria UV, a solubilidade ideal pode ser calculada quando o Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica).ponto de fusão e a entalpia de Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). fusão da substância são conhecidos.
Mas o que significa a solubilidade ideal em termos termodinâmicos?Termos termodinâmicos?
No processo de dissolução, as ligações soluto-soluto devem ser quebradas. A entrada de energia necessária para quebrar essas ligações é igual à energia necessária para derreter um sólido, ou seja, a entalpia de Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). fusão,(ΔHf). Por outro lado, as ligações solvente-solvente também devem ser quebradas, enquanto as ligações soluto-solvente devem ser formadas. A entrada de energia para essa última etapa pode ser chamada de entalpia de mistura(ΔHmix). Assim, a entalpia de dissolução é a soma da entalpia de Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). fusão e da entalpia de mistura:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Se a entalpia de mistura for igual a zero, então a entalpia de dissolução(ΔHsol) será igual à entalpia de Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). fusão:
ΔHsol = ΔHf
Essas são as principais premissas termodinâmicas para a dissolução ideal de um material cristalino. A dissolução ideal leva à solubilidade ideal.
Outras suposições são que ΔHf é positivo (a Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). fusão é um evento EndotérmicoUma transição de amostra ou uma reação é endotérmica se for necessário calor para a conversão.endotérmico), assim como ΔHsol. Entretanto, para que ocorra uma reação espontânea, a energia de Gibbs(ΔG = ΔHf - TΔS ) deve ser negativa; portanto, a entropia(S) deve ser positiva. Considerando que a Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). temperatura de fusão e a entalpia de fusão são independentes da temperatura experimental, e que a dissolução fornecerá uma solução saturada, a equação de Van't Hoff pode ser aplicada da seguinte forma:
Onde
x2 = concentração saturada do fármaco em unidade de fração molar
ΔHf = entalpia de fusão (J/mol)
R = constante do gás (J/K∙mol)
T = temperatura determinada (K)
Tm = Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). temperatura de fusão (K)
O resultado é a concentração saturada de um soluto no solvente ideal, em fração molar. Em outras palavras, essa seria a concentração máxima alcançável do medicamento no melhor solvente possível. O livro Pharmaceutics de Aulton [1] cita o exemplo do ácido acetilsalicílico. A solubilidade ideal (calculada) do ácido acetilsalicílico é de 0,037 fração molar; o melhor solvente listado é o tetrahidrofurano (THF), cuja solubilidade determinada experimentalmente é de 0,036 fração molar. Portanto, o THF está próximo de ser o solvente ideal para o ácido acetilsalicílico. Entretanto, é importante ter em mente que as interações intermoleculares também podem favorecer a dissolução, produzindo uma solubilidade experimental que provavelmente é maior do que a estimada pela equação de Van't Hoff.
A curva DSC para o ácido acetilsalicílico com os valores experimentais para a Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). temperatura de fusão, a temperatura de início (extrapolada) e a entalpia de fusão (área sob o pico) são mostradas na figura 1. Ambos os valores concordam muito bem com os valores de referência fornecidos pelo National Institute of Standards and Technology (NIST), como pode ser visto na tabela 1.
Tabela 1: Valores experimentais e de referência para a Temperaturas e entalpias de fusãoA entalpia de fusão de uma substância, também conhecida como calor latente, é uma medida da entrada de energia, normalmente calor, necessária para converter uma substância do estado sólido para o líquido. O ponto de fusão de uma substância é a temperatura na qual ela muda de estado, passando do sólido (cristalino) para o líquido (fusão isotrópica). temperatura de fusão e a entalpia de fusão do ácido acetilsalicílico
| Parâmetro | Experimental | Referência (NIST Chemistry WebBook*) |
|---|---|---|
| Temperatura de fusão (início extrapolado) | 410.4 K (137,3 °C) | 405 ± 10 K |
| Entalpia de fusão (área sob o pico) | 29.7 kJ/mol (165 J/g) | 29.17 - 31,01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Deve-se tomar cuidado se a substância analisada puder sofrer degradação térmica durante a medição de DSC. No caso do exemplo do ácido acetilsalicílico mostrado na figura 2, uma perda de massa de 1,01% foi determinada com uma termobalança NETZSCH, TGA. Esse valor é aceitável, pois a norma ASTM E928-08 estipula 1% como a perda máxima de massa na faixa de fusão. Se a TGA não estiver disponível, pesar o cadinho e a amostra antes e depois da medição é a melhor maneira de monitorar a perda de massa.
Transições de faseO termo transição de fase (ou mudança de fase) é mais comumente usado para descrever transições entre os estados sólido, líquido e gasoso.Transições de fase, interação sólido-sólido, alterações na composição química e Purity Determination são exemplos de aplicações do DSC - uma técnica sensível que fornece resultados exatos e precisos.
Resumo
Em conclusão, o uso de métodos termoanalíticos do portfólio NETZSCH pode contribuir significativamente para determinar a solubilidade ideal de medicamentos no processo de desenvolvimento farmacêutico. Ao fornecer informações valiosas sobre as propriedades térmicas das substâncias medicamentosas, a DSC e a TGA podem ajudar os formuladores e cientistas a otimizar as formulações de medicamentos para melhorar a biodisponibilidade e a eficácia.