Introducción
La calorimetría diferencial de barrido (DSC) es una técnica analítica muy utilizada en la industria farmacéutica para investigar las propiedades térmicas de los fármacos. Una de las aplicaciones clave de la DSC es determinar la solubilidad ideal de un fármaco, lo cual es crucial para desarrollar formulaciones farmacéuticas eficaces y seguras. En esta Nota de Aplicación, exploraremos cómo puede utilizarse la DSC para determinar la solubilidad ideal de los fármacos, y los factores que pueden influir en el comportamiento de la solubilidad.
Clasificación de los fármacos en función de su solubilidad
La solubilidad acuosa es esencial para que un fármaco alcance su objetivo terapéutico, dado que la velocidad de disolución influye directamente en la biodisponibilidad del fármaco. La Farmacopea de Estados Unidos y la Farmacopea Europea clasifican los fármacos en función de su rango aproximado de solubilidad en mg/ml. Por ejemplo, de 100 a 1000 mg/ml es el rango de solubilidad para una molécula considerada libremente soluble, y de 0,1 a 1 mg/ml es el rango para una molécula de fármaco caracterizada por una muy ligera solubilidad en agua. Por lo tanto, la determinación de la solubilidad acuosa y no acuosa definirá el mejor enfoque de formulación posible para un buen candidato a fármaco.
La solubilidad ideal da la concentración saturada de un soluto, en fracción molar, cuando se utiliza un disolvente ideal, es decir, el caso teórico de un soluto que se disuelve en un disolvente sin ninguna pérdida de energía durante el proceso de disolución. En la práctica, esto no es posible porque la interacción soluto-disolvente no suele ser ideal y la interacción química entre el soluto y el disolvente puede dificultar el proceso de disolución. Ejemplos de estas interacciones intermoleculares son los enlaces de hidrógeno, las propiedades dieléctricas y el momento dipolar.
Aunque el método de elección para determinar la solubilidad de una molécula es la espectrofotometría UV, la solubilidad ideal puede calcularse cuando se conocen el Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).punto de fusión y la entalpía de fusión de la sustancia.
Pero, ¿qué significa solubilidad ideal en términos termodinámicos?Termodinámica?
En el proceso de disolución, deben romperse los enlaces soluto-soluto. El aporte de energía necesario para romper estos enlaces es igual a la energía necesaria para fundir un sólido; es decir, la entalpía de fusión,(ΔHf). Por otro lado, los enlaces disolvente-disolvente también deben romperse, mientras que los enlaces disolvente-soluto deben formarse. El aporte de energía para este último paso puede denominarse entalpía de mezcla(ΔHmix). Así, la entalpía de disolución es la suma de la entalpía de fusión y la entalpía de mezcla:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Si la entalpía de mezcla es igual a cero, entonces la entalpía de disolución(ΔHsol) es igual a la entalpía de fusión:
ΔHsol = ΔHf
Estas son las principales hipótesis termodinámicas para la disolución ideal de un material cristalino. La disolución ideal conduce a una solubilidad ideal.
Otros supuestos son que ΔHf es positivo (la fusión es un evento EndotérmicoUna transición de muestra o una reacción es endotérmica si se necesita calor para la conversión.endotérmico) y también lo es ΔHsol. Sin embargo, para que se produzca una reacción espontánea, la energía de Gibbs(ΔG = ΔHf - TΔS ) debe ser negativa; por tanto, la entropía(S) debe ser positiva. Considerando que la Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).temperatura de fusión y la entalpía de fusión son independientes de la temperatura experimental, y que la disolución proporcionará una solución saturada, la ecuación de Van't Hoff puede aplicarse de la siguiente manera:
Donde
x2 = concentración saturada del fármaco en unidad de fracción molar
ΔHf = entalpía de fusión (J/mol)
R = constante de los gases (J/K∙mol)
T = temperatura dada (K)
Tm = Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).temperatura de fusión (K)
El resultado da la concentración saturada de un soluto en el disolvente ideal, en fracción molar. En otras palabras, sería la concentración máxima alcanzable del fármaco en el mejor disolvente posible. El libro de Aulton Pharmaceutics [1] cita el ejemplo del ácido acetilsalicílico. La solubilidad ideal (calculada) del ácido acetilsalicílico es de 0,037 fracciones molares; el mejor disolvente de la lista es el tetrahidrofurano (THF), cuya solubilidad determinada experimentalmente es de 0,036 fracciones molares. Por tanto, el THF está cerca de ser el disolvente ideal para el ácido acetilsalicílico. Sin embargo, es importante tener en cuenta que las interacciones intermoleculares también pueden favorecer la disolución, dando lugar a una solubilidad experimental probablemente superior a la estimada por la ecuación de Van't Hoff.
En la figura 1 se muestra la curva DSC del ácido acetilsalicílico con los valores experimentales de la Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).temperatura de fusión, la temperatura de inicio (extrapolada) y la entalpía de fusión (área bajo el pico). Ambos valores concuerdan muy bien con los valores de referencia dados por el Instituto Nacional de Normas y Tecnología (NIST), como puede verse en la tabla 1.
Tabla 1: Valores experimentales y de referencia de la Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).temperatura de fusión y de la entalpía de fusión del ácido acetilsalicílico
| Parámetro | Experimentell | Referencia (NIST Chemistry WebBook*) |
|---|---|---|
| Temperatura de fusión (inicio extrapolado) | 410.4 K (137,3°C) | 405 ± 10 K |
| Entalpía de fusión (área bajo el pico) | 29.7 kJ/mol (165 J/g) | 29.17 - 31,01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Hay que tener cuidado si la sustancia analizada puede sufrir una degradación térmica durante la medición DSC. En el caso del ejemplo del ácido acetilsalicílico mostrado en la figura 2, se determinó una pérdida de masa del 1,01% con una termobalanza, TGA, de NETZSCH. Este valor es aceptable, ya que la norma ASTM E928-08 estipula el 1% como pérdida de masa máxima en el intervalo de fusión. Si no se dispone de TGA, la mejor forma de controlar la pérdida de masa es pesar el crisol y la muestra antes y después de la medición.
Las Transiciones de faseEl término transición de fase (o cambio de fase) se utiliza más comúnmente para describir las transiciones entre los estados sólido, líquido y gaseoso.transiciones de fase, la interacción sólido-sólido, los cambios en la composición química y Purity Determination son ejemplos de aplicaciones del DSC, una técnica sensible que proporciona resultados exactos y precisos.
Resumen
En conclusión, el uso de métodos termoanalíticos de la cartera NETZSCH puede contribuir significativamente a determinar la solubilidad ideal de los fármacos en el proceso de desarrollo farmacéutico. Al proporcionar información valiosa sobre las propiedades térmicas de las sustancias farmacológicas, el DSC y el TGA pueden ayudar a los formuladores y científicos a optimizar las formulaciones de los fármacos para mejorar su biodisponibilidad y eficacia.