Introduktion
Differentialscanningskalorimetri (DSC) er en udbredt analyseteknik i den farmaceutiske industri til undersøgelse af lægemiddelstoffers termiske egenskaber. En af de vigtigste anvendelser af DSC er at bestemme den ideelle opløselighed af et lægemiddel, hvilket er afgørende for at udvikle effektive og sikre farmaceutiske formuleringer. I denne Application Note vil vi undersøge, hvordan DSC kan bruges til at bestemme den ideelle opløselighed af lægemidler, og hvilke faktorer der kan påvirke opløseligheden.
Klassificering af lægemidler baseret på opløselighed
Vandig opløselighed er afgørende for, at et lægemiddel kan nå sit terapeutiske mål, da opløsningshastigheden har direkte indflydelse på lægemidlets biotilgængelighed. Den amerikanske farmakopé og den europæiske farmakopé klassificerer lægemidler ud fra deres omtrentlige opløselighedsområde i mg/ml. For eksempel er 100 til 1000 mg/ml opløselighedsområdet for et molekyle, der anses for at være frit opløseligt, og 0,1 til 1 mg/ml er området for et lægemiddelmolekyle, der er kendetegnet ved meget lille vandopløselighed. Derfor vil bestemmelse af vandig og ikke-vandig opløselighed definere den bedst mulige formuleringstilgang for en god lægemiddelkandidat.
Ideel opløselighed angiver den mættede koncentration af et opløst stof i molfraktion, når der anvendes et ideelt opløsningsmiddel, dvs. det teoretiske tilfælde, hvor et opløst stof opløses i et opløsningsmiddel uden tab af energi under opløsningsprocessen. I praksis er dette ikke muligt, fordi interaktionen mellem det opløste stof og opløsningsmidlet normalt ikke er ideel, og den kemiske interaktion mellem det opløste stof og opløsningsmidlet kan hindre opløsningsprocessen. Eksempler på disse intermolekylære interaktioner er hydrogenbindinger, dielektriske egenskaber og dipolmoment.
Selv om den foretrukne metode til bestemmelse af et molekyles opløselighed er UV-spektrofotometri, kan den ideelle opløselighed beregnes, når stoffets Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltepunkt og fusionsenthalpi er kendt.
Men hvad betyder ideel opløselighed i termodynamiskeTermer?
I opløsningsprocessen skal bindingerne mellem det opløste og det faste stof brydes. Den energi, der kræves for at bryde disse bindinger, er lig med den energi, der kræves for at smelte et fast stof, dvs. fusionsenthalpien(ΔHf). På den anden side skal bindinger mellem opløsningsmiddel og opløsningsmiddel også brydes, mens bindinger mellem opløsningsmiddel og opløsningsmiddel skal dannes. Energitilførslen til dette sidste trin kan kaldes blandingsenthalpi(ΔHmix). Således er opløsningsenthalpien summen af fusionsenthalpien og blandingsenthalpien:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Hvis blandingsenthalpien er lig med nul, er opløsningsenthalpien (ΔHsol) lig med fusionsenthalpien:
ΔHsol = ΔHf
Dette er de vigtigste termodynamiske antagelser for den ideelle opløsning af et krystallinsk materiale. Ideel opløsning fører til ideel opløselighed.
Andre antagelser er, at ΔHf er positiv (fusion er en EndotermEn prøveovergang eller en reaktion er endoterm, hvis der er brug for varme til omdannelsen.endoterm begivenhed), og det er ΔHsol også. Men for at en spontan reaktion kan finde sted, skal Gibbs-energien(ΔG = ΔHf - TΔS ) være negativ, og dermed skal entropien(S) være positiv. I betragtning af at smeltetemperaturen og fusionsenthalpien er uafhængige af den eksperimentelle temperatur, og at opløsningen vil give en mættet opløsning, kan Van't Hoff-ligningen anvendes som følger:
Hvor
x2 = mættet koncentration af lægemidlet i molfraktionsenhed
ΔHf = fusionsenthalpi (J/mol)
R = gaskonstant (J/K∙mol)
T = given temperatur (K)
Tm = Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltetemperatur (K)
Resultatet giver den mættede koncentration af et opløst stof i det ideelle opløsningsmiddel, i molbrøk. Med andre ord ville det være den maksimalt opnåelige koncentration af lægemidlet i det bedst mulige opløsningsmiddel. Aultons Pharmaceutics-bog [1] nævner eksemplet med acetylsalicylsyre. Den (beregnede) ideelle opløselighed af acetylsalicylsyre er 0,037 molfraktion; det bedste opløsningsmiddel, der er anført, er tetrahydrofuran (THF), hvis eksperimentelt bestemte opløselighed er 0,036 molfraktion. THF er derfor tæt på at være det ideelle opløsningsmiddel for acetylsalicylsyre. Det er dog vigtigt at huske på, at de intermolekylære interaktioner også kan fremme opløsningen, hvilket giver en eksperimentel opløselighed, der sandsynligvis er højere end den, der estimeres af Van't Hoff-ligningen.
DSC-kurven for acetylsalicylsyre med de eksperimentelle værdier for Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltetemperatur, (ekstrapoleret) begyndelsestemperatur og fusionsentalpi (areal under toppen) er vist i figur 1. Begge værdier stemmer meget godt overens med referenceværdierne fra National Institute of Standards and Technology (NIST), som det fremgår af tabel 1.
Tabel 1: Eksperimentelle værdier og referenceværdier for Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltetemperatur og fusionsenthalpi for acetylsalicylsyre
| Parameter | Eksperimentel | Reference (NIST Chemistry WebBook*) |
|---|---|---|
| Smeltepunktstemperatur (ekstrapoleret begyndelse) | 410.4 K (137,3°C) | 405 ± 10 K |
| Fusionsentalpi (areal under toppen) | 29.7 kJ/mol (165 J/g) | 29.17 - 31,01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Man skal være forsigtig, hvis det analyserede stof muligvis kan undergå termisk NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning under DSC-målingen. I eksemplet med acetylsalicylsyre i figur 2 blev et massetab på 1,01 % bestemt med en NETZSCH termobalance, TGA. Denne værdi er acceptabel, da ASTM E928-08 angiver 1 % som det maksimale massetab i smelteområdet. Hvis TGA ikke er tilgængelig, er den bedste måde at overvåge massetabet på at veje diglen og prøven før og efter målingen.
FaseovergangeUdtrykket faseovergang (eller faseændring) bruges oftest til at beskrive overgange mellem fast, flydende og gasformig tilstand.Faseovergange, solid-solid-interaktion, ændringer i kemisk sammensætning og Purity Determination er eksempler på anvendelser af DSC - en følsom teknik, der giver nøjagtige og præcise resultater.
Sammenfatning
Konklusionen er, at brugen af termoanalytiske metoder i NETZSCH -porteføljen kan bidrage væsentligt til at bestemme den ideelle opløselighed af lægemidler i den farmaceutiske udviklingsproces. Ved at give værdifuld indsigt i lægemiddelstoffernes termiske egenskaber kan DSC og TGA hjælpe formulatorer og forskere med at optimere lægemiddelformuleringer for at forbedre biotilgængeligheden og effekten.