Въведение
Диференциалната сканираща калориметрия (ДСК) е широко използван аналитичен метод във фармацевтичната промишленост за изследване на термичните свойства на лекарствените вещества. Едно от основните приложения на DSC е определянето на идеалната разтворимост на лекарството, което е от решаващо значение за разработването на ефективни и безопасни фармацевтични формули. В тази бележка за приложение ще разгледаме как DSC може да се използва за определяне на идеалната разтворимост на лекарствата и факторите, които могат да повлияят на поведението на разтворимостта.
Класификация на лекарствата въз основа на разтворимостта
Водната разтворимост е от съществено значение за достигането на терапевтичната цел на дадено лекарство, тъй като скоростта на разтваряне влияе пряко върху бионаличността на лекарството. Фармакопеята на Съединените щати и Европейската фармакопея класифицират лекарствата въз основа на техния приблизителен диапазон на разтворимост в mg/ml. Например 100 до 1000 mg/ml е диапазонът на разтворимост за молекула, която се счита за свободно разтворима, а 0,1 до 1 mg/ml е диапазонът за лекарствена молекула, която се характеризира с много слаба разтворимост във вода. Следователно определянето на водната и неводната разтворимост ще определи най-добрия възможен подход за формулиране на добър кандидат за лекарство.
Идеалната разтворимост дава наситената концентрация на разтвореното вещество в молна част, когато се използва идеален разтворител, т.е. теоретичният случай, при който разтвореното вещество се разтваря в разтворител без загуба на енергия по време на процеса на разтваряне. На практика това не е постижимо, тъй като взаимодействието между разтвора и разтворителя обикновено не е идеално и химическото взаимодействие между разтвора и разтворителя може да възпрепятства процеса на разтваряне. Примери за тези междумолекулни взаимодействия са водородните връзки, диелектричните свойства и диполният момент.
Въпреки че методът на избор за определяне на разтворимостта на молекулата е UV спектрофотометрията, идеалната разтворимост може да се изчисли, когато са известни температурата на топене и енталпията на топене на веществото.
Но какво означава идеалната разтворимост в термодинамиката?В терминологично отношение?
В процеса на разтваряне трябва да се разкъсат връзките между разтвора и разтвореното вещество. Енергията, необходима за разкъсването на тези връзки, е равна на енергията, необходима за разтопяването на твърдото вещество, т.е. на енталпията на сливане(ΔHf). От друга страна, връзките разтворител-разтворител също трябва да се разрушат, докато връзките разтворител-разтворител трябва да се образуват. Енергията, вложена за тази последна стъпка, може да се нарече енталпия на смесване(ΔHmix). По този начин енталпията на разтваряне е сумата от енталпията на сливане и енталпията на смесване:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Ако енталпията на смесване е равна на нула, тогава енталпията на разтваряне(ΔHsol) е равна на енталпията на сливане:
ΔHsol = ΔHf
Това са основните термодинамични предположения за идеалното разтваряне на кристален материал. Идеалното разтваряне води до идеална разтворимост.
Други предположения са, че ΔHf е положително (синтезът е ендотермично събитие), както и ΔHsol. Въпреки това, за да протече спонтанна реакция, енергията на Гибс(ΔG = ΔHf - TΔS ) трябва да е отрицателна; следователно ентропията(S) трябва да е положителна. Като се има предвид, че температурата на топене и енталпията на синтез не зависят от експерименталната температура и че разтварянето ще осигури наситен разтвор, уравнението на Ван'т Хоф може да се приложи по следния начин:
Къде
x2 = наситена концентрация на лекарството в единица молна фракция
ΔHf = енталпия на топене (J/mol)
R = газова константа (J/K∙mol)
T = дадена температура (K)
Tm = температура на топене (K)
Резултатът дава наситената концентрация на разтвореното вещество в идеалния разтворител, изразена в молна част. С други думи, това е максималната постижима концентрация на лекарството в най-добрия разтворител. В книгата на Олтън "Фармацевтика" [1] се посочва примерът с ацетилсалициловата киселина. (Изчислената) идеална разтворимост на ацетилсалициловата киселина е 0,037 молна фракция; най-добрият посочен разтворител е тетрахидрофуран (THF), чиято експериментално определена разтворимост е 0,036 молна фракция. Следователно THF е близо до идеалния разтворител за ацетилсалициловата киселина. Важно е обаче да се има предвид, че междумолекулните взаимодействия също могат да благоприятстват разтварянето, което води до експериментална разтворимост, която вероятно е по-висока от тази, изчислена чрез уравнението на Ван'т Хоф.
DSC кривата за ацетилсалицилова киселина с експерименталните стойности за температурата на топене, (екстраполираната) температура на настъпване и енталпията на сливане (площта под пика) са показани на фигура 1. И двете стойности съвпадат много добре с референтните стойности, дадени от Националния институт за стандарти и технологии (NIST), както може да се види в таблица 1.
Таблица 1: Експериментални и референтни стойности за температурата на топене и енталпията на топене за ацетилсалицилова киселина
| Параметър | Experimentell | Референтна стойност (NIST Chemistry WebBook*) |
|---|---|---|
| Температура на топене (екстраполирано начало) | 410.4 K (137,3°C) | 405 ± 10 K |
| Енталпия на топене (площ под пика) | 29.7 kJ/mol (165 J/g) | 29.17 - 31,01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Трябва да се внимава, ако анализираното вещество може да претърпи термично разграждане по време на измерването на DSC. В случая на примера с ацетилсалициловата киселина, показан на фигура 2, загубата на маса от 1,01 % е определена с помощта на термовезна NETZSCH, TGA. Тази стойност е приемлива, тъй като стандарт ASTM E928-08 предвижда 1% като максимална загуба на маса в диапазона на топене. Ако не разполагате с TGA, претеглянето на тигела и пробата преди и след измерването е най-добрият начин за наблюдение на загубата на маса.
Фазови преходи, взаимодействие между твърдо тяло и твърдо тяло, промени в химичния състав и Purity Determination са примери за приложения на DSC - чувствителна техника, която осигурява точни и прецизни резултати.
Резюме
В заключение, използването на термоаналитични методи от портфолиото на NETZSCH може значително да допринесе за определяне на идеалната разтворимост на лекарствата в процеса на фармацевтична разработка. Предоставяйки ценна информация за термичните свойства на лекарствените вещества, DSC и TGA могат да помогнат на формулаторите и учените да оптимизират лекарствените формули за подобряване на бионаличността и ефикасността.