はじめに
示差走査熱量測定(DSC)は、医薬品の熱特性を調べるために、製薬業界で広く使用されている分析技術である。DSCの主な用途の1つは、医薬品の理想的な溶解度を決定することであり、これは効果的で安全な医薬品製剤を開発するために極めて重要です。このアプリケーションノートでは、薬剤の理想的な溶解度を決定するためにDSCをどのように使用できるか、また溶解度挙動に影響を与える可能性のある要因を探ります。
溶解度に基づく医薬品の分類
溶解速度が薬物のバイオアベイラビリティに直接影響することから、水溶性は薬物が治療目標に到達するために不可欠である。米国薬局方と欧州薬局方では、mg/ml単位でのおおよその溶解度範囲に基づいて薬物を分類している。例えば、100～1000mg/mlは自由に溶けると考えられる分子の溶解度範囲であり、0.1～1mg/mlはごくわずかな水溶性を特徴とする薬物分子の溶解度範囲である。したがって、水溶性と非水溶性を決定することで、優れた薬物候補のための最良の製剤アプローチが決定される。
理想溶解度は、理想的な溶媒を使用した場合の溶質の飽和濃度をモル分率で示したものである。実際には、溶質と溶媒の相互作用は通常理想的ではなく、溶質と溶媒の間の化学的相互作用が溶解プロセスを阻害する可能性があるため、これは達成できない。このような分子間相互作用の例としては、水素結合、誘電特性、双極子モーメントなどがある。
分子の溶解度を決定するために選択される方法はUV分光光度法であるが、物質の融点と融解エンタルピーがわかっていれば、理想的な溶解度を計算することができる。
しかし、理想溶解度とは熱力学用語で何を意味するのか？熱力学用語で
溶解プロセスでは、溶質と溶質の結合を切断しなければならない。これらの結合を切断するのに必要なエネルギー入力は、固体を融解するのに必要なエネルギー、すなわち融解エンタルピー（ΔHf）に等しい。一方、溶媒-溶媒結合も切断しなければならないが、同時に溶質-溶媒結合も形成しなければならない。この最後のステップに投入されるエネルギーは、混合エンタルピー（ΔHmix）と呼ぶことができる。したがって、溶解のエンタルピーは、融解のエンタルピーと混合のエンタルピーの和である：
ΔHsol=ΔHf+ΔHmix
混合エンタルピーがゼロに等しい場合、溶解エンタルピー(ΔHsol) は融解エンタルピーに等しい：
ΔHsol=ΔHf
これらは、結晶性物質の理想的な溶解に関する主な熱力学的仮定である。理想的な溶解は理想的な溶解度につながる。
他の仮定では、ΔHfは正であり（融解は吸熱（吸熱性）事象である）、ΔHsolも正である。しかし、自発反応が起こるためには、ギブスエネルギー（ΔG =ΔHf-TΔS）は 負でなければならない。したがって、エントロピー（S）は正でなければならない。融解温度および融解エンタルピーは実験温度に依存せず、溶解によって飽和溶液が得られることを考慮すると、Van't Hoffの式は次のように適用できる：
ここで
x2= 薬剤の飽和濃度（モル分率単位）
ΔHf= 融解エンタルピー（J/mol）
R = 気体定数（J/K・mol）
T = 所定温度（K）
Tm= 融解温度（K
その結果、理想溶媒中の溶質の飽和濃度がモル分率で得られる。言い換えれば、これは可能な限り最良の溶媒中における薬物の達成可能な最大濃度である。AultonのPharmaceuticsの本[1]にはアセチルサリチル酸の例が挙げられている。アセチルサリチル酸の（計算上の）理想的な溶解度は0.037モル分率である。記載されている最良の溶媒はテトラヒドロフラン（THF）で、実験的に決定された溶解度は0.036モル分率である。したがって、THFはアセチルサリチル酸にとって理想的な溶媒に近い。しかし、分子間相互作用が溶解を促進し、Van't Hoffの式で推定される溶解度よりも実験的に高い溶解度が得られる可能性があることを念頭に置くことが重要である。
融解温度、（外挿）オンセット温度および融解エンタルピー（ピーク下面積）の実験値とアセチルサリチル酸のDSC曲線を図1に示す。表1に見られるように、どちらの値も米国標準技術局（NIST）の基準値とよく一致している。
表1：アセチルサリチル酸の融解温度および融解エンタルピーの実験値と参考値
| パラメータ | 実験値 | 参考値 (NIST Chemistry WebBook*) |
|---|---|---|
| 融解温度（外挿オンセット） | 410.4 K (137,3°C) | 405 ± 10 K |
| 融解エンタルピー（ピーク下面積） | 29.7 kJ/mol (165 J/g) | 29.17 - 31.01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
分析対象物質がDSC測定中に熱分解を起こす可能性がある場合は、注意が必要です。図2に示したアセチルサリチル酸の例では、NETZSCH 熱天秤、TGAを用いて1.01%の質量損失が測定されました。ASTM E928-08では、融解範囲における最大質量損失として1%を規定しているため、この値は許容範囲内です。TGAが利用できない場合は、測定前後に容器と試料の重量を測定することが、質量損失をモニターする最良の方法です。
相転移、固体-固体相転移、化学組成の変化、Purity Determination は、正確で精密な結果を提供する高感度技術であるDSCの応用例である。
概要
結論として、NETZSCH ポートフォリオの熱分析法を使用することで、医薬品開発プロセスにおける医薬品の理想的な溶解度の決定に大きく貢献することができます。DSCとTGAは、薬物の熱特性に関する貴重な洞察を提供することで、製剤開発者や科学者がバイオアベイラビリティと有効性を改善するために薬物製剤を最適化するのに役立ちます。