تحديد قابلية الذوبان المثالية للعقاقير المرشحة عن طريق DSC

مقدمة

يعد قياس المسعر بالمسح التفاضلي (DSC) تقنية تحليلية مستخدمة على نطاق واسع في صناعة المستحضرات الصيدلانية لفحص الخواص الحرارية للمواد الدوائية. ويتمثل أحد التطبيقات الرئيسية لتقنية DSC في تحديد قابلية الذوبان المثالية للدواء، وهو أمر بالغ الأهمية لتطوير تركيبات صيدلانية فعالة وآمنة. سنستكشف في هذه المذكرة التطبيقية كيفية استخدام DSC لتحديد الذوبان المثالي للأدوية، والعوامل التي يمكن أن تؤثر على سلوك الذوبان.

تصنيف الأدوية بناءً على قابلية الذوبان

الذوبان المائي ضروري لوصول الدواء إلى هدفه العلاجي، نظرًا لأن معدل الذوبان يؤثر بشكل مباشر على التوافر البيولوجي للدواء. يصنّف دستور الأدوية الأمريكي ودستور الأدوية الأوروبي الأدوية بناءً على نطاق الذوبان التقريبي بالمليجرام/مل. على سبيل المثال، 100 إلى 1000 مجم/مل هو نطاق الذوبان للجزيء الذي يعتبر قابل للذوبان الحر، و0.1 إلى 1 مجم/مل هو نطاق جزيء دواء يتميز بقابلية ذوبان طفيفة جدًا في الماء. ولذلك، فإن تحديد قابلية الذوبان المائي وغير المائي سيحدد أفضل نهج تركيب ممكن لعقار مرشح جيد.

تعطي الذوبانية المثالية التركيز المشبع للمذاب، بالجزء المولي، عند استخدام مذيب مثالي، أي الحالة النظرية لذوبان المذاب في مذيب دون أي فقدان للطاقة أثناء عملية الذوبان. في الممارسة العملية، لا يمكن تحقيق ذلك لأن التفاعل بين المذاب والمذيب عادةً ما يكون غير مثالي وقد يعيق التفاعل الكيميائي بين المذاب والمذيب عملية الذوبان. ومن الأمثلة على هذه التفاعلات بين الجزيئات الروابط الهيدروجينية والخواص العازلة وعزم ثنائي القطب.

في حين أن الطريقة المفضلة لتحديد ذوبانية الجزيء هي القياس الطيفي بالأشعة فوق البنفسجية، يمكن حساب الذوبانية المثالية عندما تكون درجة انصهار المادة وإنثالبي الانصهار معروفة.

ولكن ماذا تعني الذوبانية المثالية في الديناميكا الحراريةالديناميكية الحرارية؟

في عملية الذوبان، يجب كسر الروابط بين المذاب والمذاب. ومدخلات الطاقة اللازمة لكسر هذه الروابط تساوي الطاقة اللازمة لصهر المادة الصلبة؛ أي إنثالبي الانصهار(_ΔHf). من ناحية أخرى، يجب أيضًا كسر الروابط بين المذيب والمذيب بينما يجب تكوين روابط المذيب والمذيب. ويمكن تسمية مدخلات الطاقة لهذه الخطوة الأخيرة بإنثالبي الخلط(_ΔHmix). وبالتالي، فإن إنثالبي الذوبان هو مجموع إنثالبي الاندماج وإنثالبي الخلط:

_ΔHsol = _ΔHf + _ΔHmix

إذا كان إنثالبي الخلط يساوي صفرًا، فإن إنثالبي الذوبان(_ΔHsol) يساوي إنثالبي الاندماج:

_ΔHsol = _ΔHf

هذه هي الافتراضات الديناميكية الحرارية الرئيسية للذوبان المثالي للمادة البلورية. يؤدي الذوبان المثالي إلى ذوبان مثالي.

الافتراضات الأخرى أن _ΔHf موجب (الاندماج حدث ماص للحرارة) وكذلك _ΔHsol. ومع ذلك، لكي يحدث التفاعل التلقائي، يجب أن تكون طاقة جيبس(ΔG = _ΔHf - _TΔS ) سالبة؛ وبالتالي، يجب أن يكون الإنتروبي(S) موجبًا. وبالنظر إلى أن درجة حرارة الانصهار وإنثالبي الانصهار مستقلان عن درجة الحرارة التجريبية، وأن الذوبان سيوفر محلولًا مشبعًا، يمكن تطبيق معادلة فانت هوف على النحو التالي:

حيث

_x2 = التركيز المشبع للدواء بوحدة الكسر المولي،
_ΔHf = إنثالبي الانصهار (جول/مول)
R = ثابت الغاز (جول/كولومول)
T = درجة الحرارة المعطاة (كلفن)
_Tm = درجة حرارة الانصهار (كلفن)

ينتج عن النتيجة التركيز المشبع للمُذاب في المذيب المثالي، بالجزء المولي. بعبارة أخرى، سيكون هذا أقصى تركيز يمكن تحقيقه للدواء في أفضل مذيب ممكن. يستشهد كتاب الصيدلانيات لألتون [1] بمثال حمض أسيتيل الساليسيليك. تبلغ قابلية الذوبان المثالية (المحسوبة) لحمض أسيتيل الساليسيليك 0.037 جزء مول؛ وأفضل مذيب مدرج هو رباعي هيدرو الفوران (THF)، الذي تبلغ قابلية ذوبانه المحددة تجريبيًا 0.036 جزء مول. ومن ثم فإن THF قريب من كونه المذيب المثالي لحمض أسيتيل الساليسيليك. ومع ذلك، من المهم أن نأخذ في الاعتبار أن التفاعلات بين الجزيئات قد تساعد أيضًا على الذوبان، مما ينتج عنه قابلية ذوبان تجريبية ربما تكون أعلى من تلك المقدرة بواسطة معادلة فانت هوف.

يظهر في الشكل 1 منحنى DSC لحمض أسيتيل الساليسيليك مع القيم التجريبية لدرجة حرارة الانصهار ودرجة حرارة البداية (المستنبطة) ودرجة حرارة الاندماج (المستنبطة) وإنثالبي الانصهار (المنطقة تحت القمة). تتفق كلتا القيمتين بشكل جيد للغاية مع القيم المرجعية التي قدمها المعهد الوطني للمعايير والتكنولوجيا (NIST)، كما يتضح من الجدول 1.

الجدول 1: القيم التجريبية والمرجعية لدرجة حرارة الانصهار وإنثالبي الانصهار لحمض أسيتيل الساليسيليك

* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase

يجب توخي الحذر إذا كانت المادة التي تم تحليلها قد تتعرض للتدهور الحراري أثناء قياس DSC. في حالة مثال حمض أسيتيل الساليسيليك الموضح في الشكل 2، تم تحديد فقد الكتلة بنسبة 1.01% باستخدام NETZSCH الكوبال الحراري، TGA. وتعد هذه القيمة مقبولة، حيث تنص ASTM E928-08 على 1% كحد أقصى لفقدان الكتلة في نطاق الذوبان. إذا لم يكن TGA متاحًا، فإن وزن البوتقة والعينة قبل القياس وبعده هو أفضل طريقة لمراقبة فقدان الكتلة.

التحولات الطورية، والتفاعل بين المواد الصلبة والصلبة، والتغيرات في التركيب الكيميائي، و Purity Determination هي أمثلة على تطبيقات DSC - وهي تقنية حساسة توفر نتائج دقيقة ومحددة.

الملخص

وفي الختام، يمكن أن يساهم استخدام طرق التحليل الحراري لمجموعة NETZSCH بشكل كبير في تحديد الذوبان المثالي للأدوية في عملية تطوير المستحضرات الصيدلانية. ومن خلال توفير رؤى قيمة في الخصائص الحرارية للمواد الدوائية، يمكن أن يساعد DSC وTGA واضعي الصيغ والعلماء على تحسين تركيبات الأدوية لتحسين التوافر البيولوجي والفعالية.