Введение
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) - широко используемый в фармацевтической промышленности аналитический метод для исследования термических свойств лекарственных веществ. Одним из ключевых применений ДСК является определение идеальной растворимости лекарственного средства, что имеет решающее значение для разработки эффективных и безопасных фармацевтических рецептур. В этой заметке мы рассмотрим, как ДСК может быть использована для определения идеальной растворимости лекарств, а также факторы, которые могут повлиять на поведение растворимости.
Классификация лекарств по растворимости
Водная растворимость необходима для того, чтобы лекарство достигло терапевтической цели, поскольку скорость растворения напрямую влияет на биодоступность препарата. Фармакопея США и Европейская фармакопея классифицируют лекарственные средства на основе их приблизительного диапазона растворимости в мг/мл. Например, от 100 до 1000 мг/мл - диапазон растворимости для молекулы, считающейся свободно растворимой, и от 0,1 до 1 мг/мл - диапазон для молекулы препарата, характеризующейся очень слабой растворимостью в воде. Таким образом, определение водной и неводной растворимости определяет наилучший подход к разработке рецептуры для хорошего лекарственного кандидата.
Идеальная растворимость дает насыщенную концентрацию растворителя в мольных долях при использовании идеального растворителя, т.е. теоретический случай, когда растворитель растворяется в растворителе без потери энергии в процессе растворения. На практике это недостижимо, поскольку взаимодействие растворителя с растворителем обычно неидеально, а химическое взаимодействие между растворителем и растворителем может препятствовать процессу растворения. Примерами таких межмолекулярных взаимодействий являются водородные связи, диэлектрические свойства и дипольный момент.
Хотя для определения растворимости молекулы используется метод УФ-спектрофотометрии, идеальная растворимость может быть рассчитана, если известны температура плавления и энтальпия плавления вещества.
Но что означает идеальная растворимость с точки зрения термодинамики?Термины?
В процессе растворения необходимо разорвать связи между растворителем и твердым веществом. Энергия, необходимая для разрыва этих связей, равна энергии, необходимой для плавления твердого тела, т.е. энтальпии плавления(ΔHf). С другой стороны, связи растворитель-растворитель также должны быть разорваны, в то время как связи растворитель-растворитель должны быть образованы. Энергия, затрачиваемая на этот последний шаг, может быть названа энтальпией смешивания(ΔHmix). Таким образом, энтальпия растворения представляет собой сумму энтальпии плавления и энтальпии смешивания:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Если энтальпия смешивания равна нулю, то энтальпия растворения(ΔHsol) равна энтальпии плавления:
ΔHsol = ΔHf
Это основные термодинамические предположения для идеального растворения кристаллического материала. Идеальное растворение приводит к идеальной растворимости.
Согласно другим предположениям, ΔHf положительно (плавление - эндотермическое явление), и ΔHsol тоже. Однако для того чтобы реакция протекала спонтанно, энергия Гиббса(ΔG = ΔHf - TΔS ) должна быть отрицательной; следовательно, энтропия(S) должна быть положительной. Учитывая, что температура плавления и энтальпия плавления не зависят от экспериментальной температуры и что при растворении образуется насыщенный раствор, уравнение Ван'т-Хоффа можно применить следующим образом:
Где
x2 = насыщенная концентрация препарата в единицах мольных долей
ΔHf = энтальпия плавления (Дж/моль)
R = газовая постоянная (Дж/К∙моль)
T = заданная температура (K)
Tm = температура плавления (K)
Результат дает насыщенную концентрацию растворителя в идеальном растворителе в мольных долях. Другими словами, это максимально достижимая концентрация препарата в наилучшем возможном растворителе. В книге Aulton's Pharmaceutics [1] приводится пример с ацетилсалициловой кислотой. Рассчитанная (идеальная) растворимость ацетилсалициловой кислоты составляет 0,037 мольных долей; лучшим растворителем является тетрагидрофуран (THF), экспериментально определенная растворимость которого составляет 0,036 мольных долей. Таким образом, THF близок к тому, чтобы стать идеальным растворителем для ацетилсалициловой кислоты. Однако важно учитывать, что межмолекулярные взаимодействия могут также способствовать растворению, в результате чего экспериментальная растворимость, вероятно, выше, чем та, которая оценивается по уравнению Ван'т-Хоффа.
Кривая ДСК для ацетилсалициловой кислоты с экспериментальными значениями температуры плавления, (экстраполированной) температуры начала плавления и энтальпии плавления (площадь под пиком) показана на рисунке 1. Как видно из таблицы 1, оба значения хорошо согласуются с эталонными значениями, приведенными Национальным институтом стандартов и технологий (NIST).
Таблица 1: Экспериментальные и справочные значения температуры плавления и энтальпии плавления для ацетилсалициловой кислоты
| Параметр | Экспериментальный | Справочник (NIST Chemistry WebBook*) |
|---|---|---|
| Температура плавления (экстраполированное начало) | 410.4 K (137,3°C) | 405 ± 10 K |
| Энтальпия плавления (площадь под пиком) | 29.7 кДж/моль (165 Дж/г) | 29.17 - 31,01 кДж/моль |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Необходимо соблюдать осторожность, если анализируемое вещество может подвергнуться термической деструкции во время измерения ДСК. В случае с ацетилсалициловой кислотой, показанной на рисунке 2, потеря массы 1,01 % была определена с помощью термобаллонов NETZSCH, TGA. Это значение является приемлемым, так как ASTM E928-08 устанавливает 1% как максимальную потерю массы в диапазоне плавления. Если ТГА недоступен, лучшим способом контроля потери массы является взвешивание тигля и образца до и после измерения.
Фазовые переходы, взаимодействие твердого тела, изменения химического состава и Purity Determination - вот примеры применения ДСК - чувствительного метода, обеспечивающего точные и достоверные результаты.
Резюме
В заключение следует отметить, что использование термоаналитических методов из портфеля NETZSCH может внести значительный вклад в определение идеальной растворимости лекарств в процессе разработки фармацевтических препаратов. Предоставляя ценные сведения о термических свойствах лекарственных веществ, ДСК и ТГА могут помочь разработчикам и ученым оптимизировать лекарственные формулы для повышения биодоступности и эффективности.