Introduzione
La calorimetria differenziale a scansione (DSC) è una tecnica analitica ampiamente utilizzata nell'industria farmaceutica per studiare le proprietà termiche delle sostanze farmacologiche. Una delle applicazioni principali della DSC è la determinazione della solubilità ideale di un farmaco, fondamentale per lo sviluppo di formulazioni farmaceutiche efficaci e sicure. In questa nota applicativa, analizzeremo come la DSC può essere utilizzata per determinare la solubilità ideale dei farmaci e i fattori che possono influenzare il comportamento della solubilità.
Classificazione dei farmaci in base alla solubilità
La solubilità acquosa è essenziale affinché un farmaco raggiunga il suo obiettivo terapeutico, dato che la velocità di dissoluzione influenza direttamente la biodisponibilità del farmaco. La Farmacopea degli Stati Uniti e la Farmacopea Europea classificano i farmaci in base al loro intervallo di solubilità approssimativo in mg/ml. Ad esempio, da 100 a 1000 mg/ml è l'intervallo di solubilità per una molecola considerata liberamente solubile, mentre da 0,1 a 1 mg/ml è l'intervallo per una molecola di farmaco caratterizzata da una lievissima solubilità in acqua. Pertanto, la determinazione della solubilità acquosa e non acquosa definirà il miglior approccio formulativo possibile per un buon candidato farmaco.
La solubilità ideale fornisce la concentrazione satura di un soluto, in frazione molare, quando viene utilizzato un solvente ideale, cioè il caso teorico in cui un soluto viene disciolto in un solvente senza alcuna perdita di energia durante il processo di dissoluzione. In pratica, ciò non è realizzabile perché l'interazione soluto-solvente è solitamente non ideale e l'interazione chimica tra il soluto e il solvente può ostacolare il processo di dissoluzione. Esempi di queste interazioni intermolecolari sono i legami a idrogeno, le proprietà dielettriche e il momento di dipolo.
Sebbene il metodo di scelta per determinare la solubilità di una molecola sia la spettrofotometria UV, la solubilità ideale può essere calcolata quando sono noti il Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa).punto di fusione e l'entalpia di Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). fusione della sostanza.
Ma cosa significa solubilità ideale in termini termodinamici?Termini termodinamici?
Nel processo di dissoluzione, i legami soluto-soluto devono essere spezzati. L'energia richiesta per rompere questi legami è pari all'energia necessaria per fondere un solido, ovvero l'entalpia di Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). fusione(ΔHf). D'altra parte, anche i legami solvente-solvente devono essere rotti, mentre i legami soluto-solvente devono essere formati. L'energia immessa per quest'ultima fase può essere chiamata entalpia di miscelazione(ΔHmix). Pertanto, l'entalpia di dissoluzione è la somma dell'entalpia di Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). fusione e dell'entalpia di miscelazione:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Se l'entalpia di miscelazione è uguale a zero, l'entalpia di dissoluzione(ΔHsol) è uguale all'entalpia di Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). fusione:
ΔHsol = ΔHf
Questi sono i principali assunti termodinamici per la dissoluzione ideale di un materiale cristallino. La dissoluzione ideale porta a una solubilità ideale.
Altre assunzioni prevedono che ΔHf sia positivo (la Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). fusione è un evento EndotermicoUna transizione campionaria o una reazione è endotermica se per la conversione è necessario il calore.endotermico) e che lo sia anche ΔHsol. Tuttavia, affinché si verifichi una reazione spontanea, l'energia di Gibbs(ΔG = ΔHf - TΔS ) deve essere negativa; di conseguenza, l'entropia(S) deve essere positiva. Considerando che la Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). temperatura di fusione e l'entalpia di Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). fusione sono indipendenti dalla temperatura sperimentale e che la dissoluzione fornirà una soluzione satura, l'equazione di Van't Hoff può essere applicata come segue:
Dove
x2 = concentrazione satura del farmaco in unità di frazione molare
ΔHf = entalpia di Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). fusione (J/mol)
R = costante dei gas (J/K∙mol)
T = temperatura data (K)
Tm = Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). temperatura di fusione (K)
Il risultato è la concentrazione satura di un soluto nel solvente ideale, in frazione molare. In altre parole, si tratta della massima concentrazione ottenibile del farmaco nel miglior solvente possibile. Il libro Pharmaceutica di Aulton [1] cita l'esempio dell'acido acetilsalicilico. La solubilità ideale (calcolata) dell'acido acetilsalicilico è di 0,037 moli di frazione; il miglior solvente indicato è il tetraidrofurano (THF), la cui solubilità determinata sperimentalmente è di 0,036 moli di frazione. Il THF è quindi prossimo a essere il solvente ideale per l'acido acetilsalicilico. Tuttavia, è importante tenere presente che le interazioni intermolecolari possono anche favorire la dissoluzione, dando luogo a una solubilità sperimentale probabilmente superiore a quella stimata dall'equazione di Van't Hoff.
La curva DSC per l'acido acetilsalicilico con i valori sperimentali per la Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). temperatura di fusione, la temperatura di insorgenza (estrapolata) e l'entalpia di Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). fusione (area sotto il picco) sono mostrati in figura 1. Entrambi i valori concordano molto bene con quelli di riferimento. Entrambi i valori concordano molto bene con i valori di riferimento forniti dal National Institute of Standards and Technology (NIST), come si può vedere nella tabella 1.
Tabella 1: Valori sperimentali e di riferimento per la Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). temperatura di fusione e l'entalpia di Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). fusione dell'acido acetilsalicilico
| Parametro | Sperimentale | Riferimento (NIST Chemistry WebBook*) |
|---|---|---|
| Temperatura di Temperature di fusione ed entalpieL'entalpia di fusione di una sostanza, nota anche come calore latente, è una misura dell'apporto di energia, tipicamente calore, necessario per convertire una sostanza dallo stato solido a quello liquido. Il punto di fusione di una sostanza è la temperatura alla quale essa cambia stato da solido (cristallino) a liquido (fusione isotropa). fusione (inizio estrapolato) | 410.4 K (137,3°C) | 405 ± 10 K |
| Entalpia di fusione (area sotto il picco) | 29.7 kJ/mol (165 J/g) | 29.17 - 31,01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Occorre prestare attenzione se la sostanza analizzata può subire una degradazione termica durante la misurazione DSC. Nel caso dell'acido acetilsalicilico mostrato nella figura 2, è stata determinata una perdita di massa dell'1,01% con una termobilancia NETZSCH, TGA. Questo valore è accettabile, poiché la norma ASTM E928-08 stabilisce l'1% come perdita massima di massa nell'intervallo di fusione. Se la TGA non è disponibile, il modo migliore per monitorare la perdita di massa è pesare il crogiolo e il campione prima e dopo la misurazione.
Le Transizioni di faseIl termine transizione di fase (o cambiamento di fase) è più comunemente usato per descrivere le transizioni tra gli stati solido, liquido e gassoso.transizioni di fase, l'interazione solido-solido, i cambiamenti nella composizione chimica e Purity Determination sono esempi di applicazioni del DSC, una tecnica sensibile che fornisce risultati accurati e precisi.
Sintesi
In conclusione, l'uso dei metodi termoanalitici del portafoglio NETZSCH può contribuire in modo significativo a determinare la solubilità ideale dei farmaci nel processo di sviluppo farmaceutico. Fornendo preziose informazioni sulle proprietà termiche dei farmaci, DSC e TGA possono aiutare i formulatori e gli scienziati a ottimizzare le formulazioni dei farmaci per migliorarne la biodisponibilità e l'efficacia.