Inleiding
Differential scanning calorimetrie (DSC) is een veelgebruikte analysetechniek in de farmaceutische industrie om de thermische eigenschappen van geneesmiddelsubstanties te onderzoeken. Een van de belangrijkste toepassingen van DSC is het bepalen van de ideale oplosbaarheid van een geneesmiddel, wat cruciaal is voor het ontwikkelen van effectieve en veilige farmaceutische formuleringen. In deze toepassingskennis verkennen we hoe DSC kan worden gebruikt om de ideale oplosbaarheid van geneesmiddelen te bepalen en welke factoren het oplosbaarheidsgedrag kunnen beïnvloeden.
Classificatie van geneesmiddelen op basis van oplosbaarheid
De oplosbaarheid in water is essentieel voor een geneesmiddel om zijn therapeutische doel te bereiken, aangezien de oplossnelheid een directe invloed heeft op de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel. De Farmacopee van de Verenigde Staten en de Europese Farmacopee classificeren geneesmiddelen op basis van hun oplosbaarheidsbereik bij benadering in mg/ml. 100 tot 1000 mg/ml is bijvoorbeeld het oplosbaarheidsbereik voor een molecuul dat als vrij oplosbaar wordt beschouwd, en 0,1 tot 1 mg/ml is het bereik voor een molecuul dat wordt gekenmerkt door een zeer geringe oplosbaarheid in water. Daarom zal het bepalen van de waterige en niet-waterige oplosbaarheid de best mogelijke formulering bepalen voor een goed kandidaat-geneesmiddel.
Ideale oplosbaarheid geeft de verzadigde concentratie van een opgeloste stof, in molfractie, wanneer een ideaal oplosmiddel wordt gebruikt, d.w.z. het theoretische geval waarin een opgeloste stof wordt opgelost in een oplosmiddel zonder energieverlies tijdens het oplossingsproces. In de praktijk is dit niet haalbaar omdat de interactie tussen het oplosmiddel en de opgeloste stof meestal niet-ideaal is en de chemische interactie tussen de opgeloste stof en het oplosmiddel het oplossingsproces kan belemmeren. Voorbeelden van deze intermoleculaire interacties zijn waterstofbruggen, diëlektrische eigenschappen en dipoolmoment.
Hoewel UV-spectrofotometrie de methode bij uitstek is om de oplosbaarheid van een molecuul te bepalen, kan de ideale oplosbaarheid worden berekend als het Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt).smeltpunt en de enthalpie van fusie van de stof bekend zijn.
Maar wat betekent ideale oplosbaarheid in thermodynamischeTermen?
Tijdens het oplossingsproces moeten de bindingen tussen de oplossing en de vaste stof worden verbroken. De energie die nodig is om deze bindingen te verbreken is gelijk aan de energie die nodig is om een vaste stof te Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelten, d.w.z. de enthalpie van fusie(ΔHf). Aan de andere kant moeten oplosmiddel-vloeistof bindingen ook worden verbroken, terwijl oplosmiddel-vloeistof bindingen moeten worden gevormd. De energie-input voor deze laatste stap kan enthalpie van het mengen(ΔHmix) worden genoemd. De enthalpie van oplossen is dus de som van de enthalpie van Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelten en de enthalpie van mengen:
ΔHsol = ΔHf + ΔHmix
Als de enthalpie van mengen gelijk is aan nul, dan is de enthalpie van oplossen(ΔHsol) gelijk aan de enthalpie van Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelten:
ΔHsol = ΔHf
Dit zijn de belangrijkste thermodynamische aannames voor het ideale oplossen van een kristallijn materiaal. Ideale oplossing leidt tot ideale oplosbaarheid.
Andere aannames zijn dat ΔHf positief is (fusie is een endotherme gebeurtenis) en ΔHsol dus ook. Voor een spontane reactie moet de Gibbs-energie(ΔG = ΔHf - TΔS ) echter negatief zijn; de entropie(S) moet dus positief zijn. Aangezien de Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelttemperatuur en enthalpie van fusie onafhankelijk zijn van de experimentele temperatuur en de oplossing een verzadigde oplossing zal opleveren, kan de vergelijking van Van't Hoff als volgt worden toegepast:
Waarbij
x2 = verzadigde concentratie van het geneesmiddel in molfractie-eenheid
ΔHf = enthalpie van Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelten (J/mol)
R = gasconstante (J/K∙mol)
T = gegeven temperatuur (K)
Tm = Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelttemperatuur (K)
Het resultaat geeft de verzadigde concentratie van een opgeloste stof in het ideale oplosmiddel, in molfractie. Met andere woorden, dit is de maximaal haalbare concentratie van het geneesmiddel in het best mogelijke oplosmiddel. Aulton's Pharmaceutics boek [1] noemt het voorbeeld van acetylsalicylzuur. De (berekende) ideale oplosbaarheid van acetylsalicylzuur is 0,037 molfractie; als beste oplosmiddel wordt tetrahydrofuraan (THF) genoemd, waarvan de experimenteel bepaalde oplosbaarheid 0,036 molfractie is. THF is dus bijna het ideale oplosmiddel voor acetylsalicylzuur. Het is echter belangrijk om in gedachten te houden dat de intermoleculaire interacties ook de oplossing kunnen bevorderen, wat een experimentele oplosbaarheid oplevert die waarschijnlijk hoger is dan die geschat door de vergelijking van Van't Hoff.
De DSC-curve voor acetylsalicylzuur met de experimentele waarden voor Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelttemperatuur, (geëxtrapoleerde) begintemperatuur en enthalpie van fusie (gebied onder de piek) worden getoond in figuur 1. Beide waarden komen goed overeen met de referentiewaarden voor acetylsalicylzuur. Beide waarden komen goed overeen met de referentiewaarden van het National Institute of Standards and Technology (NIST), zoals te zien is in tabel 1.
Tabel 1: Experimentele en referentiewaarden voor Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelttemperatuur en smeltenthalpie voor acetylsalicylzuur
| Parameter | Experimenteel | Referentie (NIST Chemie WebBook*) |
|---|---|---|
| Smelttemperatuur (geëxtrapoleerd begin) | 410.4 K (137,3°C) | 405 ± 10 K |
| Smelttemperatuur (gebied onder de piek) | 29.7 kJ/mol (165 J/g) | 29.17 - 31,01 kJ/mol |
* https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase
Voorzichtigheid is geboden als de geanalyseerde stof mogelijk thermische afbraak ondergaat tijdens de DSC-meting. In het geval van het acetylsalicylzuur voorbeeld in figuur 2, werd een massaverlies van 1,01% bepaald met een NETZSCH thermobalans, TGA. Deze waarde is acceptabel, omdat ASTM E928-08 1% voorschrijft als maximaal massaverlies in het smelttraject. Als er geen TGA beschikbaar is, is het wegen van de kroes en het monster voor en na de meting de beste manier om het massaverlies te controleren.
FaseovergangenDe term faseovergang (of faseverandering) wordt meestal gebruikt om overgangen tussen de vaste, vloeibare en gasvormige toestand te beschrijven.Faseovergangen, interactie tussen vaste stof en vaste stof, veranderingen in chemische samenstelling en Purity Determination zijn voorbeelden van toepassingen van DSC - een gevoelige techniek die nauwkeurige en precieze resultaten oplevert.
Samenvatting
Concluderend kan worden gesteld dat het gebruik van thermoanalytische methoden uit de NETZSCH portfolio aanzienlijk kan bijdragen aan het bepalen van de ideale oplosbaarheid van geneesmiddelen in het farmaceutische ontwikkelingsproces. Door waardevolle inzichten te verschaffen in de thermische eigenschappen van geneesmiddelsubstanties, kunnen DSC en TGA formuleerders en wetenschappers helpen bij het optimaliseren van geneesmiddelformuleringen voor een betere biologische beschikbaarheid en werkzaamheid.