Terminologi i farmaci - Termisk analyse giver det overordnede billede

Introduktion

I det følgende forklares nogle udtryk, der er specifikke for det farmaceutiske område:

• Termisk stabilitetEt materiale er termisk stabilt, hvis det ikke nedbrydes under påvirkning af temperaturen. En måde at bestemme et stofs termiske stabilitet på er at bruge en TGA (termogravimetrisk analysator). Termisk stabilitet
• Kompatibilitet
• PolymorfismePolymorfisme er et fast materiales evne til at danne forskellige krystallinske strukturer (synonymer: former, modifikationer).Polymorfisme
• Pseudo-polymorfi

1. Termisk stabilitet

Standard ASTM E2550 beskriver et materiales termiske stabilitet som "den temperatur, hvor materialet begynder at nedbrydes eller reagere, og omfanget af masseændring ved hjælp af termogravimetri". Det tilføjes, at "fraværet af reaktion eller NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning bruges som en indikation af den termiske stabilitet".

Figur 1 viser TGA-kurven for acetylsalicylsyre under opvarmning til 600 °C i en nitrogenatmosfære.

Der er påvist to massetabstrin, som let kan genkendes på de to toppe i DTG-kurven (^1. afledte af TGA-kurven). TGA-FT-IR-undersøgelser viste, at der i løbet af det første trin udvikles eddikesyre (hoveddelen) og salicylsyre. Under det andet trin frigives salicylsyre og_CO2 (som følge af den yderligere NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning af acetylsalicylsyre) [1].

Hvert af disse massetabstrin bestemmes af:

• temperaturen
• masseændringen

Teoretisk set kan der vises tre temperaturer for et massetabstrin:

• Peak-temperatur for DTG (1. afledte af TGA-kurven)
• Ekstrapoleret begyndelsestemperatur i henhold til standarden ISO 11358-1. Dette er "skæringspunktet mellem basislinjen ved målingens begyndelse og tangenten til TGA-kurven ved punktet med maksimal gradient"

Onset-temperatur i henhold til ASTM E2550. Dette er det "punkt i TGA-kurven, hvor der først observeres en afbøjning fra den etablerede basislinje før den termiske hændelse"

I det viste eksempel sker det første massetab ved 161 °C (toppen af DTG-kurven, figur 1), ved 143 °C (ekstrapoleret begyndelsestemperatur for TGA-kurven, figur 1) eller 102 °C (begyndelsestemperatur i henhold til ASTM E2550, figur 2). Denne tredje værdi bruges til evaluering af den termiske stabilitet.

Metoden er begrænset til materialer, der reagerer eller nedbrydes i det undersøgte temperaturområde, og kan ikke bruges til sublimering eller FordampningFordampning af et grundstof eller en forbindelse er en faseovergang fra væskefase til damp. Der findes to typer fordampning: fordampning og kogning.fordampning.

Bemærkninger vedrørende målebetingelserne:

Da resultaterne påvirkes af prøvemassen, atmosfæren (gas og strømningshastighed), opvarmningshastigheden og digeltypen, er det vigtigt at nævne målebetingelserne. Af samme grund kan resultaterne for to prøver kun sammenlignes, hvis målingerne udføres under nøjagtigt de samme forhold.

Generelt anbefales følgende målebetingelser:

• Prøvemasse: mellem 1 og 10 mg, f.eks. 5 mg
• Opvarmningshastighed: 10 til 20 K/min (lavere for energiske reaktioner: 1 til 10 K/min)
• Flowhastighed af atmosfæren: 20 til 100 ml/min

I det viste eksempel er den termiske stabilitet ved 102 °C for acetylsalicylsyre angivet for en måling i en dynamisk nitrogenatmosfære (gasflow: 40 ml/min) udført på en 5 mg-prøve ved en opvarmningshastighed på 10 K/min (figur 2).

Termisk stabilitetEt materiale er termisk stabilt, hvis det ikke nedbrydes under påvirkning af temperaturen. En måde at bestemme et stofs termiske stabilitet på er at bruge en TGA (termogravimetrisk analysator). Termisk stabilitet og holdbarhed

Analyse ved hjælp af kinetik Neo

En termogravimetrisk måling viser effekten af temperaturen på et materiale i en bestemt atmosfære. Hvis det observerede massetab er afhængigt af opvarmningshastigheden, er det muligt at bruge TGA-målinger ved forskellige opvarmningshastigheder til at udføre en kinetisk analyse af reaktionen. Til dette formål tilbyder NETZSCH softwaren Kinetics Neo. Den giver mulighed for at modellere kinetikken i enkelt- til flertrinsreaktioner. Denne software kan tildele hvert enkelt trin til forskellige reaktionstyper med egne kinetiske parametre, f.eks. aktiveringsenergi, reaktionsorden og præeksponentiel faktor. Baseret på resultaterne er Kinetics Neo i stand til at simulere reaktionen(erne) for brugerspecificerede temperaturprogrammer, for eksempel for langvarige isotermer. Derfor giver de forudsigelser, der beregnes med Kinetics Neo, oplysninger om holdbarheden med hensyn til et materiales termiske stabilitet, dvs. den tid, det forbliver stabilt under en bestemt atmosfære og temperaturforhold.

Bestemmelse af den termiske stabilitet

Et eksempel på bestemmelse af holdbarheden med hensyn til den termiske stabilitet af et farmaceutisk produkt er forklaret i NETZSCH Application Note 122 [2].

Bemærkninger vedrørende bestemmelse af et lægemiddels holdbarhed med hensyn til Termisk stabilitetEt materiale er termisk stabilt, hvis det ikke nedbrydes under påvirkning af temperaturen. En måde at bestemme et stofs termiske stabilitet på er at bruge en TGA (termogravimetrisk analysator). termisk stabilitet:

1. Udfør TGA-målinger ved forskellige opvarmningshastigheder
2. Udfør den kinetiske evaluering med Kinetics Neo
3. Brug den fastlagte kinetikmodel til at forudsige prøvens opførsel ved bestemte temperaturer og tidspunkter
4. Valider den kinetiske model ved at sammenligne en måling ved en IsotermiskTest ved kontrolleret og konstant temperatur kaldes isotermiske.isotermisk temperatur med den kurve, der er beregnet af Kinetics Neo.

Vigtige bemærkninger:

• Andre faktorer end temperatur og atmosfære påvirker også et produkts holdbarhed, f.eks. luftfugtighed, lys eller tab af blandbarhed i tilfælde af salver. Derfor giver forudsigelserne udført med TGA og Kinetics Neo ikke oplysninger om et produkts komplette holdbarhed, men kun om dets holdbarhed med hensyn til Termisk stabilitetEt materiale er termisk stabilt, hvis det ikke nedbrydes under påvirkning af temperaturen. En måde at bestemme et stofs termiske stabilitet på er at bruge en TGA (termogravimetrisk analysator). termisk stabilitet.
• Forudsigelserne gælder for stoffer, der er i samme fysiske tilstand ved forudsigelsestemperaturen og ved den temperatur, hvor nedbrydningen begynder. Hvis et materiale er i fast tilstand ved stuetemperatur og smelter, før det begynder at nedbrydes, er den kinetiske analyse af nedbrydningen kun gyldig for den flydende tilstand. I så fald kan der ikke foretages nogen forudsigelse ved hjælp af den beregnede model ved temperaturer under smeltepunktet.

2. Kompatibilitet

Generelt indeholder en farmaceutisk formulering en aktiv farmaceutisk ingrediens og flere hjælpestoffer.

Den aktive farmaceutiske ingrediens, også kaldet API (Active Pharmaceutical Ingredient), er det stof, der har en "direkte effekt på diagnosticering, helbredelse, lindring, behandling eller forebyggelse af sygdom" [3].

Der er forskellige mål med de forskellige hjælpestoffer: De kan lette fremstillingsprocessen, forbedre slutproduktets udseende (farve, smag) og hjælpe API'en med at blive leveret korrekt.

Tilstedeværelsen af hjælpestofferne i formuleringen bør ikke påvirke lægemidlets effekt, stabilitet eller sikkerhed. Med andre ord skal det sikres, at API'en og hjælpestofferne er kompatible.

Indledende oplysninger om kompatibiliteten mellem et lægemiddel og et hjælpestof kan fås med termisk analyse, mere specifikt med DSC og TGA.

Bemærkninger vedrørende bestemmelse af interaktioner mellem API og hjælpestof:

1. Kør DSC- og TGA-målinger på API og, separat, på hjælpestof
2. Bland API og hjælpestof (50/50 vægt)
3. Kør DSC- og TGA-måling på blandingen af API+hjælpestof

DSC-kurver for API, hjælpestof og blandinger

Figur 3 viser, hvordan DSC-kurver giver information om en potentiel interaktion mellem to komponenter. En resulterende DSC-kurve, der ikke viser nogen interaktion mellem API og hjælpestof (figur 3c), indikerer, at hjælpestoffet anbefales til den formulering, der bruger API'en. Forekomsten af en ny top i blandingen, forsvinden af en top eller en ændring i smeltetoppen (i form, position eller entalpi) vil indikere, at der er en interaktion mellem de to komponenter (figur 3d). Det betyder dog ikke nødvendigvis, at lægemidlet og hjælpestoffet ikke er kompatible. Der skal udføres yderligere undersøgelser med andre teknikker (røntgen, spektroskopi, kromatografi osv.) for at bekræfte uforeneligheden.

Superpositionsfunktionen i evalueringssoftwaren fra NETZSCH gør det muligt at afbilde den kurve, der ville blive opnået for en blanding, hvis der ikke var nogen interaktion mellem de to komponenter. For at udføre dette indlæses kurverne for de enkelte stoffer i evalueringssoftwaren, og den "overlejrede" kurve beregnes. Det er derefter meget nemt at foretage en sammenligning mellem den målte kurve for blandingen og den kurve, der er beregnet ved hjælp af Superposition.

Figur 4 og 5 viser, hvordan man går frem med eksemplet med diclofenacnatrium og magnesiumstearat. Der blev udført DSC- og TGA-målinger. Figur 4a og 5a viser henholdsvis DSC- og TGA-kurverne for de to stoffer under opvarmning.

Den endotermiske top mellem stuetemperatur og 130 °C, der blev registreret i DSC-kurven for magnesiumstearat (figur 4a, rød kurve, øverst), skyldes til dels FordampningFordampning af et grundstof eller en forbindelse er en faseovergang fra væskefase til damp. Der findes to typer fordampning: fordampning og kogning.fordampning af vand. Det svarer til et massetab i TGA-kurven (4,1 %) for dette temperaturområde. Vandafgivelsestoppen overlappes af smeltningen af magnesiumstearat [9].

Diclofenacnatrium (figur 4a, blå kurve, nedenfor) viser en endotermisk top ved 291 °C, hvilket svarer til smeltningen. En EksotermEn prøveovergang eller en reaktion er eksoterm, hvis der udvikles varme.eksoterm proces umiddelbart efter smeltningen er forbundet med et massetab på 46 % og skyldes NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning af diclofenac.

Anvendelsen af SuperPosition (figur 4b, 5b) gør det muligt at sammenligne den målte kurve for blandingen med den beregnede kurve, der ville blive opnået i tilfælde af ingen interaktion. Ingen forskel mellem de to kurver ville indikere en kompatibel blanding.

I dette eksempel begynder nedbrydningen af blandingen ved 278 °C, dvs. ved en lavere temperatur end for hjælpestoffet alene (figur 5c). Den smeltetop, der er typisk for diclofenac, ses ikke længere i blandingen. I stedet ses en bred endotermisk top ved 264 °C (figur 4c).

Det faktum, at der er forskelle i eksemplet, indikerer, at der er en interaktion mellem diclofenacnatrium og magnesiumstearat (figur 4c og 5c).

Et yderligere eksempel på en kompatibilitetsundersøgelse af diclofenacnatrium med forskellige hjælpestoffer ved hjælp af DSC og TGA findes i NETZSCH Application Note 120 [4].

3. Polymorfisme

PolymorfismePolymorfisme er et fast materiales evne til at danne forskellige krystallinske strukturer (synonymer: former, modifikationer).Polymorfisme er et materiales evne til at eksistere i mere end én krystalform. De forskellige polymorfe former af et farmaceutisk stof kaldes normalt α, β, ... eller I, II, ... eller A, B, ..., hvor modifikationen α/I/A er den mest stabile.

I den farmaceutiske industri er polymorfi en stor udfordring, for selv om to polymorfe stoffer har samme kemiske sammensætning, har de forskellige egenskaber. Fordi et polymorft stof kan ændre sin struktur over tid, kan der ske uventede ændringer i dets biotilgængelighed, fysiske egenskaber, stabilitet osv. under opbevaring. Af denne grund, samt af hensyn til patentregistrering, er det afgørende at være opmærksom på og have viden om eksistensen af alle de potentielle modifikationer af et polymorft stof og egenskaberne, stabiliteten og kvaliteten af hver enkelt.

Figur 6 viser DSC-målingen af paracetamol. Denne API (Active Pharmaceutical Ingredient) har tre modifikationer kaldet I, II og III. Modifikation III er ustabil og derfor vanskelig at karakterisere. Modifikation I og II adskiller sig i deres termodynamiske stabilitet og deres kompressionsevne. De kan let identificeres ved hjælp af DSC, fordi smeltetemperaturen registreres ved forskellige temperaturer. Smeltetoppen ved 169 °C (ekstrapoleret begyndelsestemperatur, grøn kurve) er typisk for den monokliniske form. Det er modifikationen med det højeste Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltepunkt og også den mest stabile. Toppen ved 157 °C (ekstrapoleret begyndelsestemperatur, blå kurve) hører til den ortorhombiske form, der har bedre komprimeringsegenskaber [5, 6].

Selvom form II kan komprimeres direkte uden tilsætning af et hjælpestof for at forbedre komprimerbarheden, fremstilles kommerciel paracetamol fra den monokliniske form (form I) på grund af dens bedre stabilitet [7, 8].

Andre eksempler på karakterisering af forskellige modifikationer af et polymorft stof findes i NETZSCH Application Note 127 [10].

4. Pseudo-polymorfisme

To pseudo-polymorfe modifikationer har forskellige krystalformer som følge af hydrering eller solvatation.

I et solvat er opløsningsmiddelmolekylerne indesluttet i stoffets krystallinske struktur. Hvis det indeholder mere end to opløsningsmidler, kaldes det et hetero-solvat.

I et hydrat er opløsningsmidlet i forbindelse med lægemidlet vand.

Karakteriseringen af solvater og hydrater udføres med termogravimetri, eventuelt kombineret med analyse af udviklede gasser. En TGA-måling giver oplysninger om mængden af opløsningsmiddel/vand i en prøve og dermed om graden af solvatisering/hydrering. Kobling giver mulighed for at identificere opløsningsmidler, der frigives under opvarmning.

Konklusion

Ved hjælp af termisk analyse, især DSC og TGA, kan de forskellige egenskaber af API og hjælpestoffer undersøges. Dette giver igen mulighed for at bestemme den termiske stabilitet, kompatibilitet og PolymorfismePolymorfisme er et fast materiales evne til at danne forskellige krystallinske strukturer (synonymer: former, modifikationer).polymorfisme og pseudo-PolymorfismePolymorfisme er et fast materiales evne til at danne forskellige krystallinske strukturer (synonymer: former, modifikationer).polymorfisme af lægemidler.